Dihexa：研究结果、监管状态与安全性
摘要
Dihexa 是从血管紧张素 IV 改造出来的人工合成分子，设计目的是加强大脑里的一条生长因子信号。没有任何登记的研究把它用在人身上。它的磷酸形式 fosgonimeton 在 554 名阿尔茨海默病患者身上试过，与安慰剂没有差别，之后研发就停了。确立它作用机制的那篇论文在 2025 年 4 月因图片造假被撤稿，而最早描述 Dihexa 的那篇论文至今仍挂着一份没有了结的关注声明。
要点速览
- 人体方面最有力的证据是阴性的。 LIFT-AD 纳入 554 名轻度至中度阿尔茨海默病患者。26 周之后，主要指标与安慰剂相差 -0.08 个标准差（p = 0.70），每一项次要指标也都没有达到 [1], [2]。
- Dihexa 本身从来没有进入过任何试验。 在美国和欧洲的试验登记库里搜索，什么都搜不到 [3]。美国药监局写明，它没有找到这种物质以任何途径进入人体的数据 [4]。
- 解释作用机制的那篇论文被撤稿了。 期刊在 2025 年 4 月 29 日撤下它。此前的调查认定，图 1B 和图 2A/C 含有伪造或编造的数据 [5]。
- 最早描述 Dihexa 的那篇论文挂着一份没有了结的关注声明。 声明是 2021 年 9 月发出的。关于这个分子流传的几乎每一个数字，都出自这一篇 [6], [7]。
- “半衰期大约两周”这个说法，来自三只大鼠。 同一个分子在人身上测出来的半衰期大约是 1.5 小时 [6], [8]。
- 研发方自己测出来，它不适合口服。 放一小时之后，模拟肠液里只剩 0.1%。它在水里的最大溶解度低于每毫升 50 微克 [9]。
- **体育比赛任何时候都禁用它，只是清单上没有点它的名。**2026 年禁用清单里的两条兜底条款能管到它；而这个分子背后的公司，已经支付四百万美元就数据造假的指控达成和解 [10], [11]。
Dihexa 是什么
Dihexa 是一个很小的人工合成分子，严格来说并不是肽。它只带两个真正的氨基酸，即酪氨酸和异亮氨酸，一端接着一个脂肪酸帽，另一端接着一个人体不用来造蛋白质的组成单元 [12], [6]。已发表的工作把它称为拟肽，或者干脆叫小分子 [9]。
华盛顿州立大学 Joseph Harding 与 John Wright 的团队，是从大脑的一种信号肽血管紧张素 IV 出发造出它的 [6]。更早的一篇论文已经把起作用的部分缩小到三个氨基酸 [13]。实验室后来分拆出一家公司，先叫 M3 Biotechnology，再叫 Athira Pharma，从 2026 年 1 月起叫 LeonaBio [14], [15]。
Dihexa 没有国际通用药名，只有实验室代号。研发很早就转向了它的磷酸形式 fosgonimeton，因为 Dihexa 自己太难溶，在胃肠道里又太不稳定，做不了药 [9], [16]。
基本信息
| 其他名称 | PNB-0408、ATH-1001、fosgo-AM、Hexanoyl-Tyr-Ile-Ahx-NH2 [12], [9] |
| 类别 | 人工合成的血管紧张素 IV 拟肽；被认为可以调节 HGF/MET 系统 [6], [9] |
| 组成单元 | 己酰基-酪氨酸-异亮氨酸-6-氨基己酰胺；其中只有两个是真正的氨基酸 [12] |
| 分子式与分子量 | C27H44N4O5，504.7 g/mol [12] |
| 人体半衰期 | 约 1.5 小时，测的是前药在血里的活性形式 [8] |
| 水中溶解度 | 低于每毫升 50 微克 [9] |
| 状态 | 任何地方都未获批，也从未以自己的名字进入过任何登记的试验 [3], [4] |
| 研发方 | 华盛顿州立大学；M3 Biotechnology、Athira Pharma、LeonaBio [14], [15] |
| CAS 登记号 | 1401708-83-5 [12] |
| PubChem CID | 129010512 [12] |
| UNII | 9WYX65A5C2 [17] |
它是怎么起作用的
设想是这样的：Dihexa 加强大脑本来就在用的一条生长因子信号，让神经细胞多长出一些连接。它到底有没有做到这件事，现在说不清楚，因为在生化层面替它立论的那篇论文已经被撤下了。
- 它可能放大肝细胞生长因子的作用。 说法是 Dihexa 会结合这种生长因子，帮两个拷贝配成一对。这样一来，它们的受体 MET 在本来太低的浓度下也能被激活 [18]。这就是那篇被撤稿的论文 [5]。
- 同一团队另外两篇论文也在 2025 年 4 月被撤稿。 这两篇讲的是同一个靶点系统和同一个化学家族 [19]。
- 血管紧张素 IV 到底作用在哪个受体上，本身就有争议。 一派认为它是一种叫胰岛素调节氨基肽酶的酶。Dihexa 那批工作的作者在 2015 年承认，这个受体的身份有争议，而至今没有一篇论文把它定下来 [20]。
- 一个独立团队找到了一条信号通路，但没有检验结合本身。 在被培育出阿尔茨海默样病变的小鼠身上，Dihexa 让迷宫学习变好，也让炎症平静下来。一种 PI3K 酶的阻断剂把这些效果全部抵消 [21]。
- **在斑马鱼幼体身上，效果确实依赖那种生长因子，至少是间接依赖。**肝细胞生长因子的阻断剂削弱了感觉细胞受到的保护，三种下游酶的阻断剂也一样 [22]。被撤稿那批工作的两位作者是这篇的共同作者。
- 在细胞培养里，它干脆可以替代那种生长因子。 好几个独立实验室用它代替重组肝细胞生长因子，把人的干细胞变成类肝细胞时就是这么做的 [23], [24]。
这一点把 Dihexa 和常被摆在它旁边的那些俄罗斯脑肽区分开来。Semax 和 Selank 是由天然氨基酸组成的短链，各有各自不相干的来历。Dihexa 针对的是一种受体酪氨酸激酶，而它的母体分子血管紧张素 IV 在动物身上效果最好的给药方式，是直接注入大脑 [25]。
研究发现了什么
有六项登记的人体研究测试过这个分子的磷酸形式。其中只有三项在问它有没有用，而这三项的主要指标全都没有达到。剩下三项分别针对安全性、人体如何处理这种物质，以及一项随母试验一起关闭的开放延伸研究 [3]。Dihexa 本身只在动物和细胞上研究过，而那里的结果有正有负 [1], [14]。
阿尔茨海默病
2/3 期随机对照试验 LIFT-AD 把 554 名轻度至中度阿尔茨海默病患者随机分为每天皮下注射一次和安慰剂两组，为期 26 周。主分析覆盖的是同时没有服用胆碱酯酶抑制剂的那 287 名参与者 [1], [2]。
它没有达到目标。主要指标把思维能力和日常功能合成一个标准化的评分，所以它是以标准差计算的，而不是以分数计算。它与安慰剂相差 -0.08，标准误为 0.10（p = 0.70）。记忆测试相差 -0.70 分（标准误 0.77，p = 0.35），日常功能相差 0.67 分（标准误 0.92，p = 0.61）[1]。
三个差值都很小，而且三个都偏向同一边，名义上偏向药物。其中没有一个能排除只是碰巧的可能，作者也写下：这项试验既没有达到主要终点，也没有达到次要终点 [1]。
26 周之后三项指标各自的 p 值，主分析纳入 287 名参与者。按惯例，p 值低于 0.05 才称为有统计学意义，这三个都远在这条线之外。来源 [1], [2]。
只有一个阿尔茨海默病的血液标志物动了，也就是磷酸化 tau 217，而且只是名义上的变化 [1]。研发在 2024 年 9 月停止，那项纳入 423 名参与者的开放延伸研究随母试验一起终止 [1], [26]。
同一个分子更早的试验
2 期随机对照试验 ACT-AD 测试了 77 名阿尔茨海默病患者，主要指标是一种叫 P300 的脑电反应出现的时间，没有达到 [27]。后来的分析提出，胆碱酯酶抑制剂可能干扰了结果，但这是一个假设，不是一项发现 [14]。
2 期随机对照试验 SHAPE 纳入 28 名帕金森病痴呆或路易体痴呆患者，提前中止。登记库给出的理由是研究设计上的局限，主要指标也没有达到 [28]。
1 期 第一项人体研究覆盖 88 人 [8], [29]。其中 48 名健康年轻男性接受单次给药，另有 29 名健康老年志愿者和 11 名阿尔茨海默病患者，后两组连续九天每天给药。人体上关于 Dihexa 本身的数字只有这一项：注射进去的前药会在血液里转成活性形式，那个活性形式就是 Dihexa。
暴露量随剂量同步上升，九天里没有任何蓄积，活性形式的峰值浓度和总暴露量都是前药的三到十二倍 [8]。一项探索性的脑电指标在患者身上朝正常方向移动，比较的是 7 名用药者和 4 名安慰剂使用者（p = 0.027）。这样的组别人数太少，撑不起任何结论 [8]。
啮齿动物的记忆
动物数据 在最早那篇描述里，研究者先给大鼠一种阻断记忆形成的药物。之后用上 Dihexa，它们就能在水迷宫里恢复过来；注入大脑、注入腹腔和用胃管灌进去，三种方式都有效 [6]。24 个月龄的大鼠学同一个迷宫也学得更快（Mann-Whitney U 检验，p < 0.03），不过每组只测了六只动物，三雄三雌 [6]。
动物数据 南京一个独立团队对阿尔茨海默模型小鼠治疗了三个月。学习能力变好，存活下来的神经细胞变多，促炎的信号分子下降，而一种起平息作用的信号分子上升 [21]。这篇论文没有给出组别人数，而且在同一段里写了两种不同的给药途径。
一项设盲的动物研究，什么都没找到
动物数据 关于这个分子最干净的一项动物研究是阴性的。40 只雄性 Wistar 大鼠接受了一种模拟亨廷顿病的毒素，用药组在任何一项指标上都没有更好 [30]。
体重增长在用药组里是最少的，比健康对照低 13.31%（p = 0.0078），比不用药的毒素组低 5.72%（p = 0.3486）。迷宫用时变化了 1.78 秒（p = 0.7941）。与不用药的毒素组相比，每一个 p 值都落在 0.34 到 0.94 之间 [30]。
这项工作是设盲的，组别人数是事先算好的，剂量则直接照搬了前面那些论文里最有效的那个 [30]。
培养皿里的细胞
体外实验 海马神经细胞在每升一皮摩尔的 Dihexa 里养五天，长出的树突棘差不多多了两倍。树突棘是树突上的小突起，突触就长在这些突起上。每 50 微米树突上有 41 个，而用载体的对照是 15 个，数据来自 200 段树突（p < 0.001）[6]。另一次暴露时间短得多，在体外培养第 12 天读数，差距就小得多，同样长度上是 23.9 个对 17.4 个，来自 60 次测量（p < 0.0001）[6]。在这么低的浓度下就出现这么大的效果，正是后来引起怀疑的原因之一。
体外实验 Dihexa 真正能重复出来的用法，是当实验室试剂。爱丁堡和北京的独立团队用它代替重组肝细胞生长因子，得到的类肝细胞会储存糖原，也会制造血清蛋白 [23], [24]。
还不知道的事
- Dihexa 在人身上会做什么。 从来没有一项登记的研究给过人用 [3], [4]。
- 口服之后它会怎样。 人体上唯一的测量，都是在皮下注射前药之后做的 [8], [9]。
- 它会不会致癌。 没有致癌性研究，没有长期毒理学数据，也没有生殖毒性或遗传毒性数据 [4], [31]。
- 它到底通过哪个受体起作用。 这个受体的身份争了十多年 [20]。
- 大鼠和人的半衰期为什么差两百倍。 没有一篇论文把这两个数字对上 [6], [8]。
- 啮齿动物那些记忆结果站不站得住。 它们主要依赖一篇挂着关注声明的论文，而唯一一次在另一个模型里做的设盲重复尝试失败了 [7], [30]。
不良反应与安全性
Dihexa 本身没有任何安全性记录。2026 年 9 月 15 日，PubMed 上关于这种物质既没有病例报告，也没有不良事件报告；美国药监局也写明，它没有找到任何人体暴露数据 [32], [4]。现有的内容都来自前药，而且是注射给药，不是口服。
- 注射部位反应是 26 周里最常见的事件。低剂量组 224 人里有 128 人出现，高剂量组 107 人里有 78 人出现，安慰剂组则是 218 人里有 31 人 [2]。
- 嗜酸性粒细胞增多，也就是一类白细胞升高，在 224 人里出现 16 例、107 人里出现 8 例，而 218 名安慰剂使用者里一例也没有。这个信号随剂量加重 [2]。
- 因不良反应退出的比例达到 14.2%，安慰剂组是 4.6%，主要原因是注射部位 [1]。
- 严重事件没有增加。 224 人里 11 例、107 人里 3 例，安慰剂组 218 人里 15 例，各组都没有死亡 [2]。
- 在那项 88 人的 1 期研究里没有出现严重事件，也没有达到最大耐受剂量。两人中止，一人是中度中性粒细胞减少，一人是皮肤过敏，两例都被判定不太可能与用药有关 [8]。
有两点不能只用一个要点带过。
这条通路本身就是致癌基因。 MET 一旦被扩增、突变或发生融合，就会驱动肿瘤生长 [31]。它的扩增是肺癌逃脱靶向治疗的一条公认途径 [33]。而 Dihexa 想做的，正是把同一条通路推得更用力。
这个矛盾在最初那个实验室里最尖锐。同一个团队还专门开发过结构上很接近的分子，目的恰恰是阻断这种生长因子、治疗胰腺癌 [34]。那些论文后来也被撤稿了 [19]。关于 Dihexa 没有致癌性研究，而 LIFT-AD 里 26 周的观察对癌症风险什么也说明不了 [4], [2]。
它既不怎么溶得开，在消化液里也撑不了多久。 它在水里的最大溶解度低于每毫升 50 微克，动物实验还得用纯二甲基亚砜当载体 [9]。在模拟消化液里放一小时之后，基本上什么都不剩了。
由研发方在模拟胃液和模拟肠液里测得；它自己的结论是，这个分子大概不适合做口服药。来源 [9]。
没有禁忌症记录，也没有相互作用警示，因为从来没有哪个主管部门审查过含它的产品 [4]。
研究中使用的剂量
以下剂量出自所引用的研究，仅作为科学参考列出。它们不构成任何推荐，也不能套用到人体使用上。
下表的每一行都来自动物或培养皿里的细胞，Dihexa 没有任何人体剂量。大多数行都能追回到 2013 年那篇挂着关注声明的论文 [7]。
| 研究 | 模型 | 剂量 | 给药途径 | 频率 | 持续时间 | 来源 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| McCoy 2013，记忆阻断 | 3 月龄雄性大鼠，每组 8 至 10 只 | 0.1 与 1 nmol | 注入脑室 | 每天 | 8 天 | [6] |
| McCoy 2013，记忆阻断 | 3 月龄雄性大鼠 | 0.05、0.25、0.50 mg/kg | 注入腹腔 | 每天 | 8 天 | [6] |
| McCoy 2013，记忆阻断 | 3 月龄雄性大鼠 | 1.25 与 2.0 mg/kg | 胃管灌入 | 每天 | 8 天 | [6] |
| McCoy 2013，老年动物 | 24 月龄大鼠，每组 6 只 | 2 mg/kg | 胃管灌入 | 每天 | 8 天 | [6] |
| McCoy 2013，动力学 | 成年雄性大鼠，n = 3 与 n = 4 | 10 mg/kg 与 20 mg/kg | 注入静脉、注入腹腔 | 一次 | 单次给药 | [6] |
| Sun 2021，阿尔茨海默模型 | APP/PS1 小鼠，未给出组别人数 | 1.44 与 2.88 mg/kg | 论文里写法不一致 | 每天 | 3 个月 | [21] |
| Wells 2024，亨廷顿模型，无效果 | 40 只雄性 Wistar 大鼠，14 只用药 | 每天 0.5 mg/kg | 注入腹腔 | 先隔天，后每天 | 38 天里的 35 天 | [30] |
| Weiss 2021，神经修复 | 雄性 Lewis 大鼠，每组 6 至 8 只 | 凝胶每只 1 mg；其余每只 0.5 mg | 局部凝胶、腹腔、小腿肌肉 | 第 0、4、7、10 天 | 随访 16 周 | [35] |
| McCoy 2013，细胞培养 | 大鼠海马神经元；五天那一轮 200 段树突，短时那一轮 60 次测量 | 每升 1 皮摩尔 | 加入培养液 | 自体外培养第 7 天起 | 5 天，另有单独的 30 分钟 | [6] |
| Johnston 2023，细胞培养 | 大鼠海马与皮层神经元 | 每升 1 与 10 纳摩尔 | 加入培养液 | 第 3 天和第 6 天换液 | 至体外培养第 8 天 | [9] |
| Uribe 2015，感觉细胞 | 斑马鱼幼体 | 每升 1 微摩尔 | 加入水中 | 毒素之前与期间 | 急性 | [22] |
以毫克每公斤表示的动物剂量无法换算到人身上。那些人体试验给的是前药，那是另一个分子，项目也已经失败，所以它们的剂量组不是 Dihexa 的剂量，本表没有收录 [1], [28]。
研发与获批状态
Dihexa 在任何地方都未获批，从未以自己的名字进入过任何登记的试验，而建立在它之上的那个项目已经关停 [3], [36]。
从大学实验室到一个关停的项目
- 2011起作用的三氨基酸核心被确定血管紧张素 IV 类似物的前期工作，来源 [13]
- 2013Dihexa 首次在大鼠身上被描述就是现在挂着关注声明的那篇论文，来源 [6], [7]
- 2017-2019磷酸形式的首次人体研究88 名参与者，来源 [8]
- 2021这个实验室的四篇论文收到关注声明大学调查之后，来源 [37]
- 2024阿尔茨海默病试验失败，研发停止554 名参与者，来源 [1], [36]
- 2025-01公司以四百万美元和解数据造假指控，来源 [11]
- 2025-04讲机制的那篇论文被撤稿图片被认定伪造或编造，来源 [5]
- 2026-01公司改名，放弃这个项目现在叫 LeonaBio，做其他靶点，来源 [15]
- 2011 年 — 血管紧张素 IV 里促进认知的那部分被缩小到三个氨基酸 [13]。
- 2013 年 — Dihexa 在大鼠和细胞培养里被描述出来 [6]。
- 2017 至 2019 年 — 磷酸形式进入人体测试，覆盖 88 名志愿者和患者 [8]。
- 2021 年 — 最初那个实验室的四篇论文收到关注声明 [37]。
- 2024 年 9 月 — LIFT-AD 失败，项目停止 [36]。
- 2025 年 1 月 — 公司以四百万美元就数据造假指控达成和解 [11]。
- 2025 年 4 月 — 讲机制的那篇论文被撤稿 [5]。
- 2026 年 1 月 — 公司改名为 LeonaBio，转做其他靶点 [15]。
| 市场 | 状态 | 说明 | 来源 |
|---|---|---|---|
| 美国 | 未获批 | 曾被提名为配制用原料药，后又撤回 | [4], [38] |
| 欧盟 | 未获批 | 没有许可，也没有登记的试验 | [39], [40] |
| 德国 | 未获批 | 反兴奋剂法里没有点它的名 | [41] |
| 英国 | 未获批 | 没有产品条目 | [42] |
| 澳大利亚 | 未获批 | 毒物标准里没有点它的名 | [43] |
| 加拿大 | 未获批 | 数据库里没有条目 | [44] |
| 瑞士 | 未获批 | 转手给别人属于刑事问题 | [45] |
这张表背后的每一次登记库查询都是在 2026 年 9 月 15 日做的。在美国，Dihexa 不属于管制物质 [46]。
任何国家的主管部门公布过的唯一一份评估，就是美国那个关于药房配制的页面。它把 dihexa 醋酸盐列在“被提名后又撤回”的物质里。该机构在那里写明，它没有找到任何人体暴露数据，而且关于这种物质会不会造成伤害，它缺少重要信息 [4]。
这个条目常常被读反。一种未获批的活性成分如果没有进入 503A 或 503B 清单，在美国就根本不能合法用于药房配制 [4]。
反兴奋剂
Dihexa 在体育比赛中任何时候都被禁用，赛内赛外都一样，尽管 2026 年的禁用清单没有点它的名。在清单全文里搜 Dihexa 和 PNB-0408，什么都搜不到 [10]。
有两条兜底条款能管到它。S2.3 类点名了肝细胞生长因子，而 S2 类的标题把禁令延伸到“other substances with similar chemical structure or similar biological effect(s)”（化学结构相似或生物学效应相似的其他物质）[10]。
S0 类涵盖“any pharmacological substance which is not addressed by any of the subsequent sections of the List and with no current approval by any governmental regulatory health authority for human therapeutic use”（任何未被清单后续各类涵盖、且目前没有拿到任何政府卫生主管部门人用治疗批准的药理物质）[10]。到底适用哪一条，影响的是处罚幅度，而不是禁与不禁。
德国反兴奋剂法是大家容易漏掉的例外。它的附录只点名了胰岛素样生长因子 1 及其类似物、机械生长因子和胸腺素 β4 的衍生物，而且没有开放式的相似性条款 [41]。针对 Dihexa 的经过验证的检测方法没有公布过 [32]。更完整的情况见体育禁用肽。
与相关肽的比较
| 物质 | 它是什么 | 获批情况 | 反兴奋剂 | 它自己的研究里最强的结果 |
|---|---|---|---|---|
| Dihexa | 人工合成的血管紧张素 IV 拟肽 | 任何地方都没有 [3], [4] | 禁用，但未被点名 [10] | 它的前药在 554 人身上没有达到任何终点（p = 0.70）[1] |
| Fosgonimeton | Dihexa 的磷酸前药 | 没有；研发已停止 [36] | 同样的兜底条款 [10] | 六项人体研究，没有任何有效性信号 [1], [27] |
| Semax | 七个氨基酸组成的链，源自俄罗斯 | 1994 年起在俄罗斯为处方药 [47] | 清单里未点名 [10] | 国际试验登记库里查不到关于它的任何研究 [47] |
| Selank | 七个氨基酸组成的链，源自俄罗斯 | 2009 年起在俄罗斯销售，无需处方 [47] | 清单里未点名 [10] | 五项未登记、未设盲的研究，约 250 人 [47] |
| Pinealon | 三个氨基酸组成的链，源自圣彼得堡 | 任何地方都未获批 [47] | 清单里未点名 [10] | 它最好的一项动物研究没有达到主要指标 [47] |
| Cerebrolysin | 猪脑蛋白片段的混合物 | 1996 年起在奥地利为处方药 [47] | 清单里未点名 [10] | Cochrane 认为它对急性中风后的死亡没有影响 [47] |
有三点把 Dihexa 和它旁边的那些物质分开。它是这里唯一一个，声称的作用机制背后有已发表的科研造假记录 [5], [11]。
它的活性成分也是这里唯一一个进过统计效能足够的人体试验的，而试验结果一无所获 [1]。旁边那些俄罗斯肽是没有按这个标准检验过，而不是被证伪了。
它还是唯一一个在体育比赛中被禁用的，依据的是并没有点它名的条款 [10]。不过 2026 年一篇经过同行评议的综述，仍然把 Dihexa 和 Semax、Selank 并列为在消费市场上流通的神经活性肽，同时指出临床试验是缺失的 [48]。
常见误解
- “半衰期大约两周，所以它能管好几天。” 12.68 天这个数字来自三只大鼠，误差范围有好几天。它的出处是那篇挂着关注声明的论文。同一个分子在人身上大约 1.5 小时就清除掉了 [6], [8]。
- “口服也管用。” 研发方测到模拟胃液里剩 7.8%，模拟肠液里剩 0.1%。它把口服生物利用度形容为差且不稳定，并因此造了一个前药 [9]。
- “生长因子这套机制已经确立了。” 在生化层面替它立论的那篇论文因图片造假被撤稿，同时被撤下的还有两篇姊妹论文。剩下的是申办方自己的数据，以及一项从未检验过结合的独立小鼠研究 [5], [19], [21]。
- “Fosgonimeton 是另一个分子，它失败了说明不了什么。” 它是 Dihexa 的磷酸酯，在血里会裂解成 Dihexa。活性形式的浓度是前药自身的三到十二倍。LIFT-AD 的 554 名参与者，连续 26 周每天都接触到 Dihexa [16], [8], [1]。
- “德国反兴奋剂法里有它。” 没有。附录既没有点 Dihexa 的名，也没有点肝细胞生长因子的名，而且它没有开放式的相似性条款。体育上的禁令来自国际清单 [41], [10]。
- “没有不良反应报告，所以它安全。” 什么都没报，是因为根本没有机构在收报告：PubMed 上连一份病例报告都没有 [32]。同时，它瞄准的那条通路是已知的癌症驱动因素，而致癌性研究并不存在 [31], [4]。
- “它在干细胞研究里用得那么广，说明它被研究得很清楚。” 那种用法是在培养皿里，替代培养液里的一种生长因子 [23], [24]。这对活人什么也说明不了，而它在那里之所以管用，恰恰是因为它会驱动细胞生长和分化。
常见问题
Dihexa 在人身上试过吗？
没有。没有任何登记的研究把 Dihexa 用在人身上，无论用这个名字还是 PNB-0408。美国和欧盟的试验登记库查下来都是空的，美国药监局也写明，它没有找到这种物质以任何途径进入人体的数据。真正在人身上试过的是它的磷酸形式 fosgonimeton，以皮下注射的方式给药。
Dihexa 是什么？
它是实验室造出来的分子，起点是血管紧张素 IV 的一个片段，而血管紧张素 IV 是大脑自己会产生的一种信号肽。它的组成单元里只有两个是真正的氨基酸，所以化学家把它叫做拟肽，而不是肽。华盛顿州立大学 Joseph Harding 与 John Wright 的团队有意把它做得足够亲脂，好让它能进入大脑。
Dihexa 前药的阿尔茨海默病试验成功了吗？
没有。LIFT-AD 纳入 554 名轻度至中度阿尔茨海默病患者，为期 26 周。主要指标是一个把多项结果合起来、以标准差计算的综合评分，它与安慰剂相差 -0.08，离真正的效果差得很远（p = 0.70）。每一项次要指标也都没有达到，公司在 2024 年 9 月停掉了这个项目。
Dihexa 背后的研究为什么被撤稿？
华盛顿州立大学的调查认定，2014 年那篇解释作用机制的论文里，图 1B 和图 2A/C 含有伪造或编造的数据。期刊在 2025 年 4 月 29 日撤稿，并点名两位研究者为唯一责任人。同一团队还有两篇论文被撤稿，公司后来支付四百万美元，就数据造假的指控达成和解。
Dihexa 在体内能留多久？
网上流传的 12.68 天这个数字，出自那篇现在挂着关注声明的论文，样本是三只大鼠，误差范围有好几天。同一个分子在人身上测出来的半衰期大约是 1.5 小时。两者相差大约两百倍。
Dihexa 可以口服吗？
研发它的公司测出来的结果，和第一篇论文的说法正好相反。放一小时之后，模拟胃液里还剩 7.8%，模拟肠液里只剩 0.1%。它自己的结论是，这个分子大概不适合做口服药，所以才另外造了一个磷酸前药。
Dihexa 危险吗？
没有人知道，而问题就在这里。它想要加强的那条信号通路要经过 MET，这个基因一旦过度活跃，就会驱动好几种癌症。没有致癌性研究，没有长期毒理学数据，也没有遗传毒性数据。美国药监局写道，关于这种物质给人用会不会造成伤害，它缺少重要信息。
Dihexa 在体育比赛中被禁用吗？
是，任何时候都禁，赛内赛外都一样。2026 年的禁用清单没有点它的名，但有两条兜底条款能管到它：S2.3 类点名了肝细胞生长因子，并延伸到生物学效应相似的物质；S0 类涵盖任何没有拿到卫生主管部门批准的物质。到底适用哪一条，影响的是处罚幅度，而不是禁与不禁。
Dihexa 和 BPC-157、TB-500 一样是肽吗？
不太一样。它只带两个真正的氨基酸，而且是被有意做成亲脂的，计算出来的辛醇-水分配系数为 177.8。它在水里的最大溶解度低于每毫升 50 微克，所以它不像那些研究用肽那样溶得开。实验室用它的时候，载体是纯二甲基亚砜。
为什么本页会列出 Dihexa 的剂量？
因为不看剂量就读不懂那些研究，也因为这些数字本身就带着警告。有记录的每一个剂量都来自动物或细胞，而且大多出自那篇仍有诚信疑问没有了结的论文。唯一一项独立、设盲、事先算过样本量的动物研究，用的正是那个剂量，结果什么效果都没有。
参考来源
- Porsteinsson AP et al. (2025). Fosgonimeton in mild-to-moderate Alzheimer's disease. Journal of Alzheimer's Disease Reports 9:25424823251405817. PMID 41393340. PMCID PMC12701236. DOI 10.1177/25424823251405817. LIFT-AD publication: global statistical test -0.08 (standard error 0.10), p = 0.70; ADAS-Cog11 -0.70, p = 0.35; ADCS-ADL23 +0.67, p = 0.61; serious events 4.2 against 6.9 percent; withdrawals for adverse events 14.2 against 4.6 percent.
- ClinicalTrials.gov. NCT04488419, ATH-1017 for treatment of mild to moderate Alzheimer's disease (LIFT-AD); sponsor LeonaBio; 554 enrolled, 28 September 2020 to 15 July 2024; results section retrieved 15 September 2026, including the adverse event table at a 4 percent reporting threshold. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04488419
- ClinicalTrials.gov API v2, queries for "dihexa" and for "PNB-0408", run 15 September 2026; no study returned. Control queries in the same call: "fosgonimeton" and "ATH-1017" each return five studies (NCT04488419, NCT04491006, NCT04831281, NCT04886063 and the mass-balance study NCT05511558 in 8 participants), while "NDX-1017" returns the phase 1 study NCT03298672, giving six registered studies of the prodrug in total. Of these, three measured efficacy: NCT04488419, NCT04491006 and NCT04831281.
- U.S. Food and Drug Administration. Certain bulk drug substances for use in compounding that may present significant safety risks; page current as of 22 April 2026, read 15 September 2026. Dihexa acetate listed under substances nominated but withdrawn, with the assessment that the agency has identified no human exposure data by any route and lacks important information regarding safety issues, including whether it would cause harm if administered to humans. https://www.fda.gov/drugs/human-drug-compounding/certain-bulk-drug-substances-use-compounding-may-present-significant-safety-risks
- Retraction notice to "The procognitive and synaptogenic effects of angiotensin IV-derived peptides are dependent on activation of the hepatocyte growth factor/c-Met system" (2025). Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 392(4):103567. PMID 40312093. PMCID PMC13095468. DOI 10.1016/j.jpet.2025.103567. Published 29 April 2025; names figures 1B and 2A/C and erratum data as falsified or fabricated after an investigation by Washington State University.
- McCoy AT, Benoist CC, Wright JW, Kawas LH, Bule-Ghogare JM, Zhu M, Appleyard SM, Wayman GA, Harding JW (2013). Evaluation of metabolically stabilized angiotensin IV analogs as procognitive/antidementia agents. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 344(1):141-154. PMID 23055539. PMCID PMC3533412. DOI 10.1124/jpet.112.199497. First description of Dihexa; carries a Notice of Concern since September 2021 and was not retracted as of 15 September 2026. Source of all animal doses, of the serum stability figures and of the calculated half-life of 12.68 days (18,256 plus or minus 7,787 minutes, n = 3).
- Notice of Concern: McCoy AT et al. (2013), Evaluation of metabolically stabilized angiotensin IV analogs as procognitive/antidementia agents (2021). Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 378(3):313. PMID 34551989. One of four notices issued in September 2021; existence, date and target article confirmed through PubMed and Europe PMC metadata.
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- Johnston JL, Reda SM, Setti SE, Taylor RW, Berthiaume AA, Walker WE, Wu W, Moebius HJ, Church KJ (2023). Fosgonimeton, a novel positive modulator of the HGF/MET system, promotes neurotrophic and procognitive effects in models of dementia. Neurotherapeutics 20(2):431-451. PMID 36538176. PMCID PMC10121968. DOI 10.1007/s13311-022-01325-5. Sponsor work equating fosgo-AM with ATH-1001, and the source of the solubility figure below 50 micrograms per millilitre, the stability figures of 7.8 and 0.1 percent after one hour in simulated gastric and intestinal fluid, and the conclusion that the molecule is likely not suitable as an oral drug.
- World Anti-Doping Agency. World Anti-Doping Code International Standard Prohibited List 2026, in force from 1 January 2026; sections S0 and S2 quoted from the full text, read 15 September 2026. Full-text searches for "dihexa" and "PNB-0408" return nothing; control terms BPC-157, ipamorelin, AOD-9604 and TB-500 are present.
- Retraction Watch (7 January 2025). Biotech company agrees to pay $4 million to settle data falsification allegations. Read 15 September 2026. Source of the four-million-dollar settlement with the US Department of Justice announced on 6 January 2025, of the whistleblower award of $203,434 and of the link to National Institutes of Health grant applications. https://retractionwatch.com/2025/01/07/biotech-company-athira-settlement-data-falsification-allegations/
- PubChem. Compound CID 129010512 (Dihexa); formula C27H44N4O5, average mass 504.7 g/mol, monoisotopic mass 504.33117052, InChIKey XEUVNVNAVKZSPT-JTJYXVOQSA-N, CAS 1401708-83-5, and a synonym list of 34 entries including PNB-0408 and ATH-1001. Retrieved 15 September 2026. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/129010512
- Benoist CC, Wright JW, Zhu M, Appleyard SM, Wayman GA, Harding JW (2011). Facilitation of hippocampal synaptogenesis and spatial memory by C-terminal truncated Nle1-angiotensin IV analogs. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 339(1):35-44. PMID 21719467. PMCID PMC3186286. DOI 10.1124/jpet.111.182220. Precursor work narrowing the active part to three amino acids; neither retracted nor under a notice.
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- PubChem. Compound CID 156596375 (Fosgonimeton); formula C27H45N4O8P, 584.6 g/mol, CAS 2093305-05-4, UNII H91OA9858J, codes ATH-1017 and NDX-1017. Retrieved 15 September 2026. The registry names of the two molecules differ only by the phosphate group on the tyrosine, so removing it gives Dihexa exactly. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/156596375
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- Benoist CC, Kawas LH, Zhu M, Tyson KA, Stillmaker L, Appleyard SM, Wright JW, Wayman GA, Harding JW (2014). The procognitive and synaptogenic effects of angiotensin IV-derived peptides are dependent on activation of the hepatocyte growth factor/c-Met system. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 351(2):390-402. PMID 25187433. Retracted on 29 April 2025. Listed because it carried the biochemical case for the mechanism; its figures may not be used as facts.
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- Wright JW, Harding JW (2015). The development of small molecule angiotensin IV analogs to treat Alzheimer's and Parkinson's diseases. Progress in Neurobiology 125:26-46. PMID 25455861. DOI 10.1016/j.pneurobio.2014.11.004. Source of the authors' own statement that there is controversy over the identity of the AT4 receptor protein, insulin-regulated aminopeptidase being the competing candidate.
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- Uribe PM, Kawas LH, Harding JW, Coffin AB (2015). Hepatocyte growth factor mimetic protects lateral line hair cells from aminoglycoside exposure. Frontiers in Cellular Neuroscience 9:3. PMID 25674052. PMCID PMC4309183. DOI 10.3389/fncel.2015.00003. Not independent: two authors of the retracted work are co-authors. Optimal protection at 1 micromole per litre; weakened by a growth factor blocker and by Akt, TOR and MEK inhibitors.
- Siller R, Greenhough S, Naumovska E, Sullivan GJ (2015). Small-molecule-driven hepatocyte differentiation of human pluripotent stem cells. Stem Cell Reports 4(5):939-952. PMID 25937370. PMCID PMC4437467. DOI 10.1016/j.stemcr.2015.04.001. Dihexa used in place of recombinant hepatocyte growth factor in growth-factor-free differentiation of human stem cells.
- Pan T et al. (2022). Efficiently generate functional hepatic cells from human pluripotent stem cells by complete small-molecule strategy. Stem Cell Research and Therapy 13(1):159. PMID 35410439. PMCID PMC8996222. DOI 10.1186/s13287-022-02831-1. Dihexa as part of a three-compound mixture with vitamin C and forskolin; the resulting cells store glycogen, make serum proteins and show cytochrome P450 activity.
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- ClinicalTrials.gov. NCT03298672, safety, tolerability and pharmacokinetics study of NDX-1017; phase 1, 88 participants, 9 October 2017 to 5 September 2019. Retrieved 15 September 2026. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03298672
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- PubMed searches run 15 September 2026, each returning no results: "dihexa adverse", "dihexa case report", "dihexa doping", "dihexa mass spectrometry", "angiotensin IV analog doping control mass spectrometry", "HGF mimetic doping detection". The control search "dihexa" alone returns 18 records, 13 of them about this substance.
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- Wright JW, Harding JW (2019). Hepatocyte growth factor and macrophage-stimulating protein "hinge" analogs to treat pancreatic cancer. Current Cancer Drug Targets 19(10):782-795. PMID 30914029. DOI 10.2174/1568009619666190326130008. Records that the same laboratory developed closely related angiotensin IV analogues expressly to block dimerisation of this growth factor and treat tumours.
- Weiss JB, Phillips CJ, Malin EW, Gorantla VS, Harding JW, Salgar SK (2021). Stem cell, granulocyte-colony stimulating factor and/or dihexa to promote limb function recovery in a rat sciatic nerve damage-repair model. Annals of Medicine and Surgery 71:102917. PMID 34703584. PMCID PMC8524106. DOI 10.1016/j.amsu.2021.102917. Ten groups of 6 to 8 animals; motor improvement (p < 0.05) only in combination with mesenchymal stem cells and only when injected into the calf muscle. One author supplied the substance and is a co-author of the retracted mechanism paper.
- BioPharma Dive (8 November 2024). Athira exploring strategic alternatives after Alzheimer's failure. Read 15 September 2026. Source of the discontinuation of the fosgonimeton programme, the cut of around 70 percent of a 67-person workforce, savings of about $13.4 million a year and the shift of priority to another molecule. https://www.biopharmadive.com/news/athira-strategic-alternatives-earnings-alzheimers-neuroscience/732405/
- Retraction Watch (24 September 2021). Four papers by Athira CEO earn expressions of concern. Read 15 September 2026. Source of the finding by a Washington State University special committee that images in a 2011 dissertation and in at least four co-authored papers had been altered, of the journal's stated reason of possible image manipulation, and of the chief executive's leave of absence in June 2021. https://retractionwatch.com/2021/09/24/four-papers-by-athira-ceo-earn-expressions-of-concern/
- openFDA, queries run 15 September 2026: drug/drugsfda by substance name "DIHEXA", drug/label full text "dihexa" and drug/enforcement full text "dihexa", each returning NOT_FOUND. Control queries in the same endpoints return records for somatropin and 18 labels for semaglutide.
- EU Clinical Trials Register, searches for "dihexa" run 15 September 2026: "Query did not match any clinical trials". Control search "semaglutide" in the same register returns 95 results. https://www.clinicaltrialsregister.eu
- WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, ATC/DDD Index 2026, searches for "dihexa" and "fosgonimeton" run 15 September 2026: no match found in either case. Control search "somatropin" returns two entries, H01AC and H01AC01. https://atcddd.fhi.no
- Annex to section 2 subsection 3 of the German Anti-Doping Act (AntiDopG); BGBl. 2023 I No. 67, pages 1-5, read in full 15 September 2026. Part II item 3, growth factors and growth factor modulators, names only mecasermin and IGF-1 analogues, mechano growth factor and its variants, and thymosin beta-4 and its derivatives. Hepatocyte growth factor does not appear anywhere in the annex, whose closing clause extends only to salts, esters, ethers, isomers, complexes and derivatives of the substances listed. https://www.gesetze-im-internet.de/antidopg/anlage.html
- MHRA product database, products.mhra.gov.uk, search for "dihexa", 15 September 2026; no product entry. The page renders its results only after running scripts, so this is an indirect negative finding rather than a primary document.
- Therapeutic Goods (Poisons Standard—June 2026) Instrument 2026, Australia; full text searched 15 September 2026. No entry for "dihexa", "PNB-0408" or "hepatocyte"; the standard does name other growth factor classes, including fibroblast growth factors, insulin-like growth factors and TB-500. Control terms IPAMORELIN, THYMOSIN and SEMAGLUTIDE are present.
- Health Canada Drug Product Database API, active ingredient query "dihexa", run 15 September 2026; empty result, with a control query for somatropin returning records in the same call. https://health-products.canada.ca/api/drug/activeingredient/
- Swissmedic, Federal Office for Customs and Border Security and Swiss Sport Integrity. Joint operation "Peptide 2026", statement of 22 June 2026, read 15 September 2026. Of 46 consignments checked, 23 were held back, 21 of them classed as doping material; around 80 percent came from Poland. The authority states that labelling goods as a research chemical, as not for human use or as a food supplement does not change their legal status, and that distribution of unauthorised medicines can lead to criminal proceedings.
- US Drug Enforcement Administration. Controlled substances in alphabetical order (Orange Book), PDF searched 15 September 2026; no entry for "dihexa". Control terms fentanyl, oxycodone and boldenone are present. https://www.deadiversion.usdoj.gov/schedules/orangebook/c_cs_alpha.pdf
- myPeptides Peptide Register, monograph pages for Semax, Selank, Pinealon and Cerebrolysin, version 1.0, read 15 September 2026. Each figure in those comparison rows is referenced on the page it comes from. https://mypep.app/peptides
- Rahman S et al. (2026). Therapeutic peptides in orthopaedics: applications, challenges, and future directions. JAAOS Global Research and Reviews 10(1). PMID 41490200. PMCID PMC12753158. DOI 10.5435/JAAOSGlobal-D-25-00236. Names Dihexa alongside Semax and Selank as neuroactive peptides said to act on this growth factor pathway, while recording that clinical trials are lacking.
引用本页
本页的事实核对完成于 2026 年 9 月 15 日，状态表背后的每一次登记库查询都是当天做的。已经没有人在研发这个分子了，所以最可能发生变化的是撤稿记录和反兴奋剂上的解读。
myPeptides Research & Editing. (2026). Dihexa：研究结果、监管状态与安全性。版本 1.0，2026 年 9 月 15 日。myPeptides 肽类登记册。取自 https://mypep.app/peptides/dihexa
本登记册的页面如何编写和分级，见方法论；完整登记册见肽类总览。
| 版本 | 日期 | 变更 |
|---|---|---|
| 1.0 | 2026-09-15 | 首次发布 |
最后核对： 2026 年 9 月 15 日。下次复核： 2021 年那份关注声明有了结论时、药房配制或反兴奋剂条目发生变化时，或出现任何在人身上测试这个分子的发表时。