Dihexa : ce que montrent les études, statut et sécurité
Résumé
Le dihexa est une molécule de synthèse dérivée de l'angiotensine IV, conçue pour renforcer un signal de facteur de croissance dans le cerveau. Aucune étude enregistrée ne l'a jamais administré à une personne. Sa forme phosphate, le fosgonimeton, a été testée chez 554 personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer sans rien changer à leur état, après quoi le développement s'est arrêté. L'article qui établissait le mécanisme a été retiré en avril 2025 pour figures falsifiées, et la première description du dihexa reste visée par un avis de préoccupation non levé.
L'essentiel en bref
- La meilleure preuve obtenue chez l'humain est négative. LIFT-AD a inclus 554 personnes atteintes d'une maladie d'Alzheimer légère à modérée. Après 26 semaines, la mesure principale s'écartait du placebo de -0,08 écart type (p = 0,70), et toutes les mesures secondaires ont elles aussi échoué [1], [2].
- Le dihexa lui-même n'a jamais figuré dans un essai. Les recherches menées dans les registres américain et européen ne renvoient rien [3]. La FDA écrit qu'elle n'a identifié aucune donnée d'exposition humaine pour cette substance, par quelque voie que ce soit [4].
- L'article qui expliquait le mécanisme a été retiré. La revue l'a retiré le 29 avril 2025. Une enquête avait établi que les figures 1B et 2A/C contenaient des données falsifiées ou fabriquées [5].
- La première description du dihexa est visée par un avis de préoccupation non levé, émis en septembre 2021. Presque tous les chiffres qui circulent sur cette molécule viennent de ce seul article [6], [7].
- La demi-vie d'environ deux semaines est un chiffre tiré de trois rats. Mesurée chez l'humain, la même molécule disparaissait avec une demi-vie d'environ 1,5 heure [6], [8].
- La société qui l'a développé l'a jugé inapte à la voie orale. Après une heure, 0,1 % survivait dans un liquide intestinal simulé. Sa solubilité maximale dans l'eau est inférieure à 50 microgrammes par millilitre [9].
- Le sport l'interdit en permanence, sans le nommer. Deux clauses fourre-tout de la liste des interdictions 2026 le couvrent, et la société derrière la molécule a versé quatre millions de dollars pour mettre fin à des accusations de falsification de données [10], [11].
Ce qu'est le dihexa
Le dihexa est une petite molécule de synthèse, et non un peptide au sens strict. Il ne porte que deux vrais acides aminés, la tyrosine et l'isoleucine, coiffés à une extrémité par un acide gras et prolongés à l'autre par un élément que le corps n'utilise pas dans ses protéines [12], [6]. Les publications parlent d'un peptidomimétique, ou simplement d'une petite molécule [9].
L'équipe de Joseph Harding et John Wright, à l'université de l'État de Washington, l'a construit à partir de l'angiotensine IV, un peptide de signalisation du cerveau [6]. Un article antérieur avait réduit la partie active à trois acides aminés [13]. Le laboratoire a fondé une société, d'abord M3 Biotechnology, puis Athira Pharma, et depuis janvier 2026 LeonaBio [14], [15].
Le dihexa ne porte aucune dénomination commune internationale, seulement des codes de laboratoire. Le développement s'est reporté très tôt sur sa forme phosphate, le fosgonimeton, parce que le dihexa lui-même était trop insoluble et trop fragile dans l'intestin pour servir de médicament [9], [16].
Faits en bref
| Autres noms | PNB-0408, ATH-1001, fosgo-AM, Hexanoyl-Tyr-Ile-Ahx-NH2 [12], [9] |
| Classe | Peptidomimétique de synthèse dérivé de l'angiotensine IV ; modulateur supposé du système HGF/MET [6], [9] |
| Éléments constitutifs | Hexanoyl-tyrosine-isoleucine-6-aminohexanamide ; deux acides aminés authentiques [12] |
| Formule et masse | C27H44N4O5, 504,7 g/mol [12] |
| Demi-vie chez l'humain | Environ 1,5 heure, mesurée sur la forme active du promédicament [8] |
| Solubilité dans l'eau | Inférieure à 50 microgrammes par millilitre [9] |
| Statut | Autorisé nulle part, jamais inscrit à un essai enregistré sous son propre nom [3], [4] |
| Développeur | Université de l'État de Washington ; M3 Biotechnology, Athira Pharma, LeonaBio [14], [15] |
| CAS | 1401708-83-5 [12] |
| PubChem CID | 129010512 [12] |
| UNII | 9WYX65A5C2 [17] |
Comment il agit
L'idée proposée est que le dihexa renforce un signal de facteur de croissance dont le cerveau se sert déjà, pour que les cellules nerveuses établissent davantage de connexions entre elles. La question n'est pas tranchée, car l'article qui portait la démonstration biochimique a été retiré.
- Il amplifierait le facteur de croissance des hépatocytes. La proposition est que le dihexa se fixe sur ce facteur de croissance et aide deux copies à s'apparier. Leur récepteur MET se déclencherait alors à des concentrations normalement trop faibles pour cela [18]. C'est l'article retiré [5].
- Deux autres articles de la même équipe ont été retirés en avril 2025, tous deux sur le même système cible et la même famille chimique [19].
- Le récepteur sur lequel agit l'angiotensine IV est lui-même contesté. Un camp l'identifie à une enzyme appelée aminopeptidase régulée par l'insuline. Les auteurs des travaux sur le dihexa ont concédé en 2015 que cette identité était controversée, et aucun article ne l'a tranchée depuis [20].
- Une équipe indépendante a décrit une voie de signalisation sans tester la fixation. Chez des souris élevées pour développer des lésions de type Alzheimer, le dihexa a amélioré l'apprentissage d'un labyrinthe et apaisé l'inflammation. Un bloqueur de l'enzyme PI3K a annulé ces effets [21].
- Chez des larves de poisson-zèbre, l'effet dépendait du facteur de croissance, au moins indirectement. Un bloqueur du facteur de croissance des hépatocytes a affaibli la protection des cellules sensorielles, de même que des bloqueurs de trois enzymes situées en aval [22]. Deux auteurs des travaux retirés cosignent cet article.
- En culture cellulaire, il remplace purement et simplement le facteur de croissance. Plusieurs laboratoires indépendants s'en servent à la place du facteur de croissance des hépatocytes recombinant, lorsqu'ils transforment des cellules souches humaines en cellules de type hépatique [23], [24].
Cela distingue le dihexa des peptides cérébraux russes à côté desquels on le range d'habitude. Le semax et le selank sont de courtes chaînes d'acides aminés naturels, avec leurs propres histoires, bien distinctes. Le dihexa, lui, vise un récepteur à activité tyrosine kinase, et sa molécule mère, l'angiotensine IV, agissait le mieux chez l'animal lorsqu'elle était injectée directement dans le cerveau [25].
Ce que les études ont montré
Six études enregistrées chez l'humain ont testé la forme phosphate de cette molécule. Trois seulement cherchaient à savoir si elle apportait un bénéfice, et toutes trois ont manqué leur mesure principale. Les trois autres portaient sur la sécurité, sur la façon dont le corps traite la substance, et sur une étude de prolongation en ouvert, arrêtée en même temps que l'essai dont elle découlait [3]. Le dihexa lui-même n'a été étudié que chez l'animal et sur des cellules, où les résultats vont dans les deux sens [1], [14].
La maladie d'Alzheimer
Essai randomisé de phase 2/3 LIFT-AD a réparti par tirage au sort 554 personnes atteintes d'une maladie d'Alzheimer légère à modérée entre une injection quotidienne sous la peau et un placebo, pendant 26 semaines. L'analyse principale portait sur les 287 participants qui ne prenaient pas d'inhibiteur de la cholinestérase en parallèle [1], [2].
Elle a échoué. La mesure principale combinait la pensée et la vie quotidienne en un score unique, ramené à une échelle commune : elle se compte donc en écarts types plutôt qu'en points. Elle s'écartait du placebo de -0,08, avec une erreur type de 0,10 (p = 0,70). Le test de mémoire s'écartait de -0,70 point (erreur type 0,77, p = 0,35) et la fonction au quotidien de 0,67 point (erreur type 0,92, p = 0,61) [1].
Les trois écarts étaient petits et penchaient tous du même côté, nominalement en faveur du produit. Aucun ne se distinguait du hasard, et les auteurs consignent que l'essai n'a atteint ni son critère de jugement principal ni ses critères secondaires [1].
Valeur de p des trois mesures après 26 semaines, chez les 287 participants de l'analyse principale. Un résultat est conventionnellement dit statistiquement significatif en dessous de 0,05 ; les trois se situent donc très loin de ce seuil. Sources [1], [2].
Un seul marqueur sanguin de la maladie d'Alzheimer a bougé, la tau phosphorylée 217, et seulement de façon nominale [1]. Le développement s'est arrêté en septembre 2024, et l'étude de prolongation en ouvert, qui comptait 423 participants, a été interrompue en même temps que l'essai dont elle découlait [1], [26].
Les essais antérieurs de la même molécule
Essai randomisé de phase 2 ACT-AD a testé 77 personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer et a manqué sa mesure principale, le délai d'apparition d'une onde cérébrale appelée P300 [27]. Des analyses ultérieures ont suggéré que les inhibiteurs de la cholinestérase avaient pu interférer, ce qui reste une hypothèse et non un résultat [14].
Essai randomisé de phase 2 SHAPE a inclus 28 personnes atteintes de démence de la maladie de Parkinson ou de démence à corps de Lewy, et a été arrêté prématurément. Le registre donne pour motif les limites de la conception de l'étude, et la mesure principale a été manquée [28].
Phase 1 La première étude humaine a porté sur 88 personnes [8], [29]. Il s'agissait de 48 hommes jeunes en bonne santé, qui ont reçu une dose unique, puis de 29 volontaires âgés en bonne santé et de 11 patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Ces deux derniers groupes ont reçu une dose quotidienne pendant neuf jours. C'est la seule source de données humaines sur le dihexa lui-même, qui apparaît dans le sang comme la forme active du promédicament injecté.
L'exposition augmentait proportionnellement à la dose et rien ne s'accumulait sur neuf jours. Le pic de concentration comme l'exposition totale de la forme active dépassaient de trois à douze fois ceux du promédicament [8]. Une mesure exploratoire de l'activité électrique du cerveau s'est rapprochée de la normale chez les patients, dans une comparaison de 7 personnes sous produit contre 4 sous placebo (p = 0,027). Ces effectifs sont bien trop petits pour être concluants [8].
La mémoire chez les rongeurs
Données animales Dans la première description, des rats ayant reçu un produit qui bloque la formation des souvenirs se sont rétablis dans un labyrinthe aquatique après administration de dihexa, qu'il soit injecté dans le cerveau, dans la cavité abdominale ou donné par sonde gastrique [6]. Des rats de vingt-quatre mois ont aussi appris le même labyrinthe plus vite (p < 0,03 au test U de Mann-Whitney), mais six animaux seulement par groupe ont été testés, trois mâles et trois femelles [6].
Données animales Une équipe indépendante de Nankin a traité pendant trois mois des souris modèles de la maladie d'Alzheimer. L'apprentissage s'est amélioré, davantage de cellules nerveuses ont survécu, et les messagers de l'inflammation ont baissé tandis qu'un messager apaisant montait [21]. L'article ne donne aucun effectif de groupe et nomme deux voies d'injection différentes dans le même passage.
Une étude animale en aveugle qui n'a rien trouvé
Données animales L'étude animale la plus propre sur cette molécule est négative. Quarante rats Wistar mâles ont reçu une toxine qui imite la maladie de Huntington, et le groupe traité n'a fait mieux sur aucune mesure [30].
Le poids corporel a le moins augmenté dans le groupe traité, de 13,31 % en dessous des témoins sains (p = 0,0078) et de 5,72 % en dessous du groupe intoxiqué non traité (p = 0,3486). Le temps mis à traverser le labyrinthe a varié de 1,78 seconde (p = 0,7941). Face au groupe intoxiqué non traité, toutes les valeurs de p se situaient entre 0,34 et 0,94 [30].
L'étude était menée en aveugle, l'effectif des groupes avait été calculé d'avance, et la dose était reprise telle quelle des articles antérieurs, comme la plus efficace qu'ils rapportaient [30].
Des cellules en boîte de culture
In vitro Des cellules nerveuses de l'hippocampe ont été cultivées cinq jours avec du dihexa à une picomole par litre. Elles portaient près de trois fois plus d'épines dendritiques, ces petites excroissances sur lesquelles se posent les synapses : 41 contre 15 pour 50 micromètres de dendrite avec le véhicule seul, sur 200 segments mesurés (p < 0,001) [6]. Une seconde exposition, beaucoup plus courte, a été relevée au jour 12 de la culture. L'écart y était bien plus étroit : 23,9 contre 17,4 épines sur la même longueur, sur 60 mesures (p < 0,0001) [6]. De tels effets à une concentration aussi basse ont nourri les doutes soulevés plus tard.
In vitro L'usage reproductible du dihexa est celui d'un réactif de laboratoire. Des équipes indépendantes d'Édimbourg et de Pékin l'emploient à la place du facteur de croissance des hépatocytes recombinant. Les cellules de type hépatique ainsi obtenues stockent du glycogène et fabriquent des protéines du sérum [23], [24].
Ce que l'on ignore encore
- Ce que le dihexa fait chez une personne. Aucune étude enregistrée ne l'a jamais administré [3], [4].
- Comment il se comporte lorsqu'il est avalé. Les seules mesures humaines suivent une injection du promédicament sous la peau [8], [9].
- S'il provoque des cancers. Il n'existe aucune étude de cancérogénicité, aucune toxicologie à long terme, aucune donnée de toxicité sur la reproduction ou sur les gènes [4], [31].
- Par quel récepteur il agit. Cette identité est disputée depuis plus de dix ans [20].
- Pourquoi les demi-vies du rat et de l'humain diffèrent d'un facteur deux cents. Aucun article ne les a réconciliées [6], [8].
- Si les résultats de mémoire obtenus chez les rongeurs tiennent. Ils reposent pour l'essentiel sur un article visé par un avis de préoccupation, et la seule tentative de réplication en aveugle, dans un autre modèle, a échoué [7], [30].
Effets indésirables et sécurité
Il n'existe aucun historique de sécurité pour le dihexa lui-même. PubMed ne contenait au 15 septembre 2026 ni cas rapporté ni signalement d'effet indésirable pour cette substance, et la FDA écrit qu'elle n'a identifié aucune donnée d'exposition humaine [32], [4]. Ce qui existe vient du promédicament, administré en injection et non par la bouche.
- Les réactions au point d'injection étaient l'événement le plus fréquent sur 26 semaines. Elles ont touché 128 des 224 personnes à la dose basse et 78 des 107 à la dose haute, contre 31 des 218 sous placebo [2].
- Une éosinophilie, c'est-à-dire une hausse d'un type de globule blanc, est apparue chez 16 des 224 et chez 8 des 107 personnes, et chez aucune des 218 sous placebo. Le signal montait avec la dose [2].
- Les arrêts pour effets indésirables ont atteint 14,2 % contre 4,6 % sous placebo, en raison surtout des points d'injection [1].
- Les événements graves n'étaient pas plus nombreux : 11 des 224 et 3 des 107, contre 15 des 218 sous placebo, et aucun décès dans aucun groupe [2].
- Dans l'étude de phase 1 menée chez 88 personnes, aucun événement grave ne s'est produit et aucune dose maximale tolérée n'a été atteinte. Deux personnes ont arrêté, l'une pour une neutropénie modérée, l'autre pour une allergie de la peau, les deux jugées peu susceptibles d'être liées au produit [8].
Deux points méritent mieux qu'une simple puce.
La voie visée est elle-même un oncogène. MET alimente la croissance des tumeurs lorsqu'il est amplifié, muté ou fusionné [31]. Son amplification est un mécanisme établi par lequel les cancers du poumon échappent aux traitements ciblés [33]. Or le dihexa est précisément censé stimuler cette même voie.
La contradiction est la plus vive au sein du laboratoire d'origine. La même équipe a mis au point des molécules très proches, expressément pour bloquer ce facteur de croissance et traiter le cancer du pancréas [34]. Ces articles ont depuis été retirés [19]. Aucune étude de cancérogénicité du dihexa n'existe, et 26 semaines d'observation dans LIFT-AD ne disent rien du risque de cancer [4], [2].
Ni sa solubilité ni sa résistance ne sont ordinaires. Sa solubilité maximale dans l'eau est inférieure à 50 microgrammes par millilitre, et les travaux chez l'animal exigeaient du diméthylsulfoxyde pur comme véhicule [9]. Après une heure dans un liquide digestif simulé, il ne reste presque rien.
Mesuré par le développeur dans des liquides gastrique et intestinal simulés ; sa conclusion était que la molécule ne convient probablement pas comme médicament par voie orale. Source [9].
Aucune contre-indication et aucune mise en garde sur les interactions ne sont consignées, parce qu'aucune autorité n'a jamais examiné un produit qui en contient [4].
Doses utilisées dans les études
Ces doses proviennent des études citées et ne figurent ici qu'à titre de repère scientifique. Elles ne constituent pas une recommandation et ne peuvent pas être transposées à un usage chez l'être humain.
Chaque ligne vient d'un animal ou de cellules en boîte de culture, et il n'existe aucune dose humaine de dihexa. La plupart des lignes remontent à l'article de 2013 visé par un avis de préoccupation [7].
| Étude | Modèle | Dose | Voie | Fréquence | Durée | Réf |
|---|---|---|---|---|---|---|
| McCoy 2013, blocage de la mémoire | Rats mâles de 3 mois, 8 à 10 par groupe | 0,1 et 1 nmol | Dans un ventricule cérébral | Quotidienne | 8 jours | [6] |
| McCoy 2013, blocage de la mémoire | Rats mâles de 3 mois | 0,05, 0,25, 0,50 mg/kg | Dans la cavité abdominale | Quotidienne | 8 jours | [6] |
| McCoy 2013, blocage de la mémoire | Rats mâles de 3 mois | 1,25 et 2,0 mg/kg | Par sonde gastrique | Quotidienne | 8 jours | [6] |
| McCoy 2013, animaux âgés | Rats de 24 mois, 6 par groupe | 2 mg/kg | Par sonde gastrique | Quotidienne | 8 jours | [6] |
| McCoy 2013, cinétique | Rats mâles adultes, n = 3 et n = 4 | 10 mg/kg et 20 mg/kg | Dans une veine, dans la cavité abdominale | Une fois | Dose unique | [6] |
| Sun 2021, modèle Alzheimer | Souris APP/PS1, effectifs non indiqués | 1,44 et 2,88 mg/kg | Indiquée de façon contradictoire dans l'article | Quotidienne | 3 mois | [21] |
| Wells 2024, modèle Huntington, sans effet | 40 rats Wistar mâles, 14 traités | 0,5 mg/kg par jour | Dans la cavité abdominale | Un jour sur deux, puis quotidienne | 35 jours sur 38 | [30] |
| Weiss 2021, réparation nerveuse | Rats Lewis mâles, 6 à 8 par groupe | 1 mg par animal dans un gel ; 0,5 mg par animal sinon | Gel local, cavité abdominale, muscle du mollet | Jours 0, 4, 7 et 10 | Suivi de 16 semaines | [35] |
| McCoy 2013, culture cellulaire | Neurones de l'hippocampe de rat ; 200 segments de dendrite dans la série de 5 jours, 60 mesures dans la série courte | 1 picomole par litre | Ajouté au milieu | À partir du jour 7 de culture | 5 jours, et 30 minutes à part | [6] |
| Johnston 2023, culture cellulaire | Neurones de l'hippocampe et du cortex de rat | 1 et 10 nanomoles par litre | Ajouté au milieu | Milieu changé aux jours 3 et 6 | Jusqu'au jour 8 de culture | [9] |
| Uribe 2015, cellules sensorielles | Larves de poisson-zèbre | 1 micromole par litre | Ajouté à l'eau | Avant et pendant la toxine | Aiguë | [22] |
Les doses animales exprimées en milligrammes par kilogramme ne peuvent pas être mises à l'échelle de l'humain. Les essais chez l'humain portaient sur le promédicament, une molécule distincte dont le programme a échoué : leurs bras de dose ne sont donc pas des doses de dihexa et ne figurent pas dans ce tableau [1], [28].
Développement et statut réglementaire
Le dihexa n'est autorisé nulle part, n'a jamais figuré dans un essai enregistré sous son propre nom, et le programme bâti sur lui a été fermé [3], [36].
Du laboratoire universitaire à un programme clos
- 2011Le noyau actif de trois acides aminés est identifiéTravaux précurseurs sur les analogues du peptide angiotensine IV, réf. [13]
- 2013Première description du dihexa chez le ratArticle visé depuis 2021 par un avis de préoccupation, réf. [6], [7]
- 2017-2019Première étude humaine, avec la forme phosphate88 participants, réf. [8]
- 2021Quatre articles du laboratoire reçoivent un avis de préoccupationAprès une enquête universitaire, réf. [37]
- 2024Échec du grand essai Alzheimer, développement arrêté554 participants, réf. [1], [36]
- 2025-01La société transige pour quatre millions de dollarsAccusations de falsification de données, réf. [11]
- 2025-04Article sur le mécanisme retiréFigures jugées falsifiées ou fabriquées, réf. [5]
- 2026-01La société change de nom et abandonne le programmeDevenue LeonaBio, avec de nouvelles cibles, réf. [15]
- 2011 — la partie de l'angiotensine IV qui agit sur la cognition est réduite à trois acides aminés [13].
- 2013 — le dihexa est décrit chez le rat et en culture cellulaire [6].
- 2017 à 2019 — la forme phosphate entre en essai humain, chez 88 volontaires et patients [8].
- 2021 — quatre articles du laboratoire d'origine reçoivent un avis de préoccupation [37].
- Septembre 2024 — LIFT-AD échoue et le programme est abandonné [36].
- Janvier 2025 — la société verse quatre millions de dollars pour mettre fin aux accusations de falsification de données [11].
- Avril 2025 — l'article à l'origine du mécanisme est retiré [5].
- Janvier 2026 — la société devient LeonaBio et travaille sur d'autres cibles [15].
| Marché | Statut | Remarque | Réf |
|---|---|---|---|
| États-Unis | Non autorisé | Proposé puis retiré comme substance pour préparation en pharmacie | [4], [38] |
| Union européenne | Non autorisé | Aucune autorisation, aucun essai enregistré | [39], [40] |
| Allemagne | Non autorisé | Non nommé dans la loi contre le dopage | [41] |
| Royaume-Uni | Non autorisé | Aucune fiche de produit | [42] |
| Australie | Non autorisé | Non nommé dans la norme sur les poisons | [43] |
| Canada | Non autorisé | Aucune entrée dans la base de données | [44] |
| Suisse | Non autorisé | Le transmettre relève du pénal | [45] |
Toutes les interrogations de registres qui portent ce tableau ont été menées le 15 septembre 2026. Le dihexa n'est pas une substance contrôlée aux États-Unis [46].
La seule évaluation publiée par une autorité, où que ce soit, est la page américaine sur la préparation en pharmacie. Elle range l'acétate de dihexa parmi les substances proposées puis retirées. L'agence y note qu'elle n'a identifié aucune donnée d'exposition humaine, et qu'il lui manque des informations importantes pour savoir si la substance causerait du tort [4].
Cette mention est souvent lue à l'envers. Sans place sur la liste 503A ou 503B, un principe actif non autorisé ne peut pas du tout être préparé légalement en pharmacie aux États-Unis [4].
Antidopage
Le dihexa est interdit dans le sport en permanence, en compétition comme hors compétition, bien que la liste des interdictions 2026 ne le nomme pas. Une recherche en texte intégral dans cette liste ne renvoie ni Dihexa ni PNB-0408 [10].
Deux clauses fourre-tout suffisent pourtant à le viser. La section S2.3 nomme le facteur de croissance des hépatocytes, et l'en-tête de la section S2 étend l'interdiction aux « other substances with similar chemical structure or similar biological effect(s) » (« autres substances de structure chimique semblable ou d'effet biologique semblable ») [10].
La section S0 couvre « any pharmacological substance which is not addressed by any of the subsequent sections of the List and with no current approval by any governmental regulatory health authority for human therapeutic use » (« toute substance pharmacologique qui n'est visée par aucune des sections suivantes de la Liste et qui ne dispose d'aucune autorisation en vigueur d'une autorité sanitaire publique pour un usage thérapeutique humain ») [10]. Laquelle des deux clauses s'applique change l'éventail des sanctions, pas l'interdiction.
La loi allemande contre le dopage est l'exception que l'on oublie. Son annexe ne nomme que le facteur de croissance analogue à l'insuline 1 et ses analogues, les facteurs de croissance dits mécaniques (mechano growth factors) et les dérivés de la thymosine bêta-4, et elle n'a aucune clause de similitude ouverte [41]. Aucune méthode de détection validée pour le dihexa n'a été publiée [32]. Le tableau plus large se trouve sous peptides interdits dans le sport.
Comparé aux peptides voisins
| Substance | Ce que c'est | Autorisation | Antidopage | Résultat le plus fort de ses propres études |
|---|---|---|---|---|
| Dihexa | Peptidomimétique de synthèse dérivé de l'angiotensine IV | Aucune, nulle part [3], [4] | Interdit, sans être nommé [10] | Son promédicament a manqué tous les critères chez 554 personnes (p = 0,70) [1] |
| Fosgonimeton | Le promédicament phosphate du dihexa | Aucune ; développement arrêté [36] | Mêmes clauses fourre-tout [10] | Six études humaines, aucun signal d'efficacité [1], [27] |
| Semax | Chaîne de sept acides aminés, d'origine russe | Médicament sur ordonnance en Russie depuis 1994 [47] | Non nommé sur la liste [10] | Aucune étude de ce produit ne figure au registre international des essais [47] |
| Selank | Chaîne de sept acides aminés, d'origine russe | Vendu en Russie depuis 2009, sans ordonnance [47] | Non nommé sur la liste [10] | Cinq études non enregistrées et non menées en aveugle, chez environ 250 personnes [47] |
| Pinealon | Chaîne de trois acides aminés, née à Saint-Pétersbourg | Autorisé nulle part [47] | Non nommé sur la liste [10] | Sa meilleure étude animale a manqué sa mesure principale [47] |
| Cerebrolysin | Mélange de fragments de protéines de cerveau de porc | Médicament sur ordonnance en Autriche depuis 1996 [47] | Non nommé sur la liste [10] | Cochrane n'a trouvé aucun effet sur la mortalité après un AVC aigu [47] |
Trois choses séparent le dihexa des substances rangées à côté de lui. C'est la seule entrée de ce tableau dont le mécanisme annoncé repose sur des travaux entachés d'une fraude scientifique documentée [5], [11].
C'est aussi la seule dont le principe actif est passé par un essai correctement dimensionné chez l'humain et en est ressorti les mains vides [1]. Les peptides russes placés à côté de lui ne sont pas réfutés, ils n'ont simplement jamais été testés à ce niveau.
Et c'est la seule interdite dans le sport, par des clauses qui ne la nomment pas [10]. Un article de synthèse relu par des pairs a pourtant classé le dihexa en 2026 aux côtés du semax et du selank, comme un peptide neuroactif circulant sur le marché grand public, tout en relevant que les essais cliniques manquent [48].
Idées reçues
- « La demi-vie est d'environ deux semaines, donc il agit pendant des jours. » Ce chiffre de 12,68 jours vient de trois rats, avec une marge d'erreur de plusieurs jours. Sa source est l'article visé par un avis de préoccupation. Chez l'humain, la même molécule disparaissait en 1,5 heure environ [6], [8].
- « Il agit quand on l'avale. » Le développeur a mesuré 7,8 % de survie dans un liquide gastrique simulé et 0,1 % dans un liquide intestinal. Il a qualifié la biodisponibilité orale de faible et variable, et a construit un promédicament pour cette raison [9].
- « Le mécanisme par le facteur de croissance est établi. » L'article qui portait la démonstration biochimique a été retiré pour figures falsifiées, avec deux articles compagnons. Il reste des données du promoteur et une étude indépendante chez la souris qui n'a jamais testé la fixation [5], [19], [21].
- « Le fosgonimeton est une autre molécule, son échec ne dit donc rien. » C'est l'ester phosphate du dihexa, et il se scinde en dihexa dans le sang. Les concentrations de cette forme active se situaient de trois à douze fois au-dessus de celles du promédicament lui-même. Les 554 participants de LIFT-AD ont été exposés au dihexa tous les jours pendant 26 semaines [16], [8], [1].
- « Il figure dans la loi allemande contre le dopage. » Non. L'annexe ne nomme ni le dihexa ni le facteur de croissance des hépatocytes, et elle n'a pas de clause de similitude ouverte. L'interdiction dans le sport vient de la liste internationale [41], [10].
- « Aucun effet indésirable n'a été signalé, donc c'est sans danger. » Rien n'est signalé parce que rien ne recueille les signalements : PubMed ne contenait aucun cas rapporté [32]. Or la voie qu'il vise est un moteur connu du cancer, et aucune étude de cancérogénicité n'existe [31], [4].
- « Son large usage en recherche sur les cellules souches montre qu'il est bien caractérisé. » Cet usage a lieu dans des boîtes de culture, pour remplacer un facteur de croissance dans le milieu [23], [24]. Il ne dit rien d'une personne vivante, et s'il fonctionne là, c'est précisément parce qu'il pousse les cellules à croître et à se différencier.
Questions fréquentes
Le dihexa a-t-il déjà été testé chez l'humain ?
Non. Aucune étude enregistrée ne l'a administré à une personne, ni sous ce nom ni sous le code PNB-0408. Les registres d'essais des États-Unis et de l'Union européenne renvoient tous deux une liste vide, et la FDA écrit qu'elle ne connaît aucune donnée d'exposition humaine pour cette substance, sous quelque forme que ce soit. Ce qui a été testé chez l'humain, c'est sa forme phosphate, le fosgonimeton, administrée en injection sous la peau.
Qu'est-ce que le dihexa ?
C'est une molécule de laboratoire construite à partir d'un fragment de l'angiotensine IV, un peptide de signalisation que le cerveau fabrique lui-même. Deux seulement de ses éléments sont de vrais acides aminés, si bien que les chimistes parlent d'un peptidomimétique plutôt que d'un peptide. L'équipe de Joseph Harding et John Wright, à l'université de l'État de Washington, l'a conçu assez soluble dans les graisses pour atteindre le cerveau.
L'essai Alzheimer du promédicament du dihexa a-t-il fonctionné ?
Non. LIFT-AD a inclus 554 personnes atteintes d'une maladie d'Alzheimer légère à modérée et a duré 26 semaines. La mesure principale, un score combiné compté en écarts types, s'écartait du placebo de -0,08, ce qui est très loin d'un effet réel (p = 0,70). Toutes les mesures secondaires ont également échoué, et la société a arrêté le programme en septembre 2024.
Pourquoi les travaux à l'origine du dihexa ont-ils été retirés ?
Une enquête menée à l'université de l'État de Washington a établi que les figures 1B et 2A/C de l'article de 2014 expliquant le mécanisme contenaient des données falsifiées ou fabriquées. La revue l'a retiré le 29 avril 2025 et a désigné deux chercheurs comme seuls responsables. Deux autres articles de la même équipe ont été retirés, et la société a plus tard versé quatre millions de dollars pour mettre fin à des accusations de falsification de données.
Combien de temps le dihexa reste-t-il dans le corps ?
Le chiffre de 12,68 jours qui circule en ligne vient de trois rats, dans l'article aujourd'hui visé par un avis de préoccupation, avec une marge d'erreur de plusieurs jours. Quand la même molécule a été mesurée chez l'humain, elle disparaissait avec une demi-vie d'environ 1,5 heure. L'écart est d'un facteur deux cents environ.
Le dihexa peut-il être pris par la bouche ?
La société qui l'a développé a mesuré l'inverse de ce qu'affirmait le premier article. Après une heure, 7,8 % survivaient dans un liquide gastrique simulé et 0,1 % dans un liquide intestinal simulé. Sa propre conclusion était que la molécule ne convient probablement pas comme médicament par voie orale, raison pour laquelle un promédicament phosphate a été construit à la place.
Le dihexa est-il dangereux ?
Personne ne le sait, et c'est précisément le problème. La voie de signalisation qu'il est censé renforcer passe par MET, un gène qui alimente plusieurs cancers lorsqu'il est trop actif. Il n'existe aucune étude de cancérogénicité, aucune toxicologie à long terme et aucune donnée de toxicité génétique. La FDA écrit qu'il lui manque des informations importantes pour savoir si la substance causerait du tort chez l'humain.
Le dihexa est-il interdit dans le sport ?
Oui, en permanence, en compétition comme hors compétition. Il n'est pas nommé sur la liste des interdictions 2026, mais deux clauses fourre-tout le couvrent : la section S2.3, qui nomme le facteur de croissance des hépatocytes et s'étend aux substances ayant un effet biologique semblable, et la section S0, pour les substances qu'aucune autorité sanitaire n'a autorisées. Laquelle des deux s'applique change l'éventail des sanctions, pas l'interdiction.
Le dihexa est-il un peptide comme le BPC-157 ou le TB-500 ?
Pas vraiment. Il ne porte que deux acides aminés authentiques et a été délibérément conçu pour être soluble dans les graisses, avec un coefficient de partage octanol-eau calculé à 177,8. Sa solubilité maximale dans l'eau est inférieure à 50 microgrammes par millilitre, si bien qu'il ne se dissout pas comme le font les peptides de recherche. Les travaux de laboratoire menés avec lui utilisaient du diméthylsulfoxyde pur comme véhicule.
Pourquoi cette page indique-t-elle des doses de dihexa ?
Parce que les études ne se lisent pas sans elles, et parce que les chiffres eux-mêmes portent un avertissement. Chaque dose consignée vient d'animaux ou de cellules, et pour l'essentiel du seul article visé par une question d'intégrité non résolue. La seule étude animale indépendante, menée en aveugle et avec un effectif calculé d'avance, a utilisé exactement cette dose et n'a trouvé aucun effet.
Sources
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- ClinicalTrials.gov. NCT04488419, ATH-1017 for treatment of mild to moderate Alzheimer's disease (LIFT-AD); sponsor LeonaBio; 554 enrolled, 28 September 2020 to 15 July 2024; results section retrieved 15 September 2026, including the adverse event table at a 4 percent reporting threshold. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04488419
- ClinicalTrials.gov API v2, queries for "dihexa" and for "PNB-0408", run 15 September 2026; no study returned. Control queries in the same call: "fosgonimeton" and "ATH-1017" each return five studies (NCT04488419, NCT04491006, NCT04831281, NCT04886063 and the mass-balance study NCT05511558 in 8 participants), while "NDX-1017" returns the phase 1 study NCT03298672, giving six registered studies of the prodrug in total. Of these, three measured efficacy: NCT04488419, NCT04491006 and NCT04831281.
- U.S. Food and Drug Administration. Certain bulk drug substances for use in compounding that may present significant safety risks; page current as of 22 April 2026, read 15 September 2026. Dihexa acetate listed under substances nominated but withdrawn, with the assessment that the agency has identified no human exposure data by any route and lacks important information regarding safety issues, including whether it would cause harm if administered to humans. https://www.fda.gov/drugs/human-drug-compounding/certain-bulk-drug-substances-use-compounding-may-present-significant-safety-risks
- Retraction notice to "The procognitive and synaptogenic effects of angiotensin IV-derived peptides are dependent on activation of the hepatocyte growth factor/c-Met system" (2025). Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 392(4):103567. PMID 40312093. PMCID PMC13095468. DOI 10.1016/j.jpet.2025.103567. Published 29 April 2025; names figures 1B and 2A/C and erratum data as falsified or fabricated after an investigation by Washington State University.
- McCoy AT, Benoist CC, Wright JW, Kawas LH, Bule-Ghogare JM, Zhu M, Appleyard SM, Wayman GA, Harding JW (2013). Evaluation of metabolically stabilized angiotensin IV analogs as procognitive/antidementia agents. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 344(1):141-154. PMID 23055539. PMCID PMC3533412. DOI 10.1124/jpet.112.199497. First description of Dihexa; carries a Notice of Concern since September 2021 and was not retracted as of 15 September 2026. Source of all animal doses, of the serum stability figures and of the calculated half-life of 12.68 days (18,256 plus or minus 7,787 minutes, n = 3).
- Notice of Concern: McCoy AT et al. (2013), Evaluation of metabolically stabilized angiotensin IV analogs as procognitive/antidementia agents (2021). Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 378(3):313. PMID 34551989. One of four notices issued in September 2021; existence, date and target article confirmed through PubMed and Europe PMC metadata.
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- Johnston JL, Reda SM, Setti SE, Taylor RW, Berthiaume AA, Walker WE, Wu W, Moebius HJ, Church KJ (2023). Fosgonimeton, a novel positive modulator of the HGF/MET system, promotes neurotrophic and procognitive effects in models of dementia. Neurotherapeutics 20(2):431-451. PMID 36538176. PMCID PMC10121968. DOI 10.1007/s13311-022-01325-5. Sponsor work equating fosgo-AM with ATH-1001, and the source of the solubility figure below 50 micrograms per millilitre, the stability figures of 7.8 and 0.1 percent after one hour in simulated gastric and intestinal fluid, and the conclusion that the molecule is likely not suitable as an oral drug.
- World Anti-Doping Agency. World Anti-Doping Code International Standard Prohibited List 2026, in force from 1 January 2026; sections S0 and S2 quoted from the full text, read 15 September 2026. Full-text searches for "dihexa" and "PNB-0408" return nothing; control terms BPC-157, ipamorelin, AOD-9604 and TB-500 are present.
- Retraction Watch (7 January 2025). Biotech company agrees to pay $4 million to settle data falsification allegations. Read 15 September 2026. Source of the four-million-dollar settlement with the US Department of Justice announced on 6 January 2025, of the whistleblower award of $203,434 and of the link to National Institutes of Health grant applications. https://retractionwatch.com/2025/01/07/biotech-company-athira-settlement-data-falsification-allegations/
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- PubChem. Compound CID 156596375 (Fosgonimeton); formula C27H45N4O8P, 584.6 g/mol, CAS 2093305-05-4, UNII H91OA9858J, codes ATH-1017 and NDX-1017. Retrieved 15 September 2026. The registry names of the two molecules differ only by the phosphate group on the tyrosine, so removing it gives Dihexa exactly. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/156596375
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- EU Clinical Trials Register, searches for "dihexa" run 15 September 2026: "Query did not match any clinical trials". Control search "semaglutide" in the same register returns 95 results. https://www.clinicaltrialsregister.eu
- WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, ATC/DDD Index 2026, searches for "dihexa" and "fosgonimeton" run 15 September 2026: no match found in either case. Control search "somatropin" returns two entries, H01AC and H01AC01. https://atcddd.fhi.no
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- Therapeutic Goods (Poisons Standard—June 2026) Instrument 2026, Australia; full text searched 15 September 2026. No entry for "dihexa", "PNB-0408" or "hepatocyte"; the standard does name other growth factor classes, including fibroblast growth factors, insulin-like growth factors and TB-500. Control terms IPAMORELIN, THYMOSIN and SEMAGLUTIDE are present.
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- myPeptides Peptide Register, monograph pages for Semax, Selank, Pinealon and Cerebrolysin, version 1.0, read 15 September 2026. Each figure in those comparison rows is referenced on the page it comes from. https://mypep.app/peptides
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Citer cette page
Les faits de cette page ont été vérifiés le 15 septembre 2026, et toutes les interrogations de registres qui portent le tableau de statut ont été menées ce jour-là. Plus personne ne développe cette molécule : les parties les plus susceptibles de changer sont donc le dossier des retraits d'articles et la lecture antidopage.
myPeptides Research & Editing. (2026). Dihexa : ce que montrent les études, statut et sécurité. Version 1.0, 15 septembre 2026. Registre des peptides myPeptides. Consulté sur https://mypep.app/peptides/dihexa
La façon dont les pages de ce registre sont établies et notées est décrite sous méthodologie ; le registre complet se trouve sous peptides.
| Version | Date | Modification |
|---|---|---|
| 1.0 | 2026-09-15 | Première publication |
Dernière vérification : 15 septembre 2026. Prochaine revue : à toute levée de l'avis de préoccupation de 2021, à tout changement des entrées sur la préparation en pharmacie ou l'antidopage, ou à toute publication testant cette molécule chez l'humain.