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GIP/GLP-1 双重激动剂:一个肽,两种激素受体

GIP/GLP-1 双重激动剂:一个肽,两种激素受体

GIP/GLP-1 双重激动剂是在实验室合成的单个肽,能同时激活两种肠道激素的受体。到目前为止,只有替尔泊肽作为药物获批上市,而且只能凭处方获得。enicepatide、VK2735 和 brenipatide 仍在临床试验中。

一类药物背后的两种肠道激素

进食之后,肠道会释放一些激素,通知胰腺分泌胰岛素。这类激素叫作肠促胰素,已知的有两种。GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)来自小肠上段的细胞,GLP-1(胰高血糖素样肽-1)则主要来自更靠下的肠段。口服葡萄糖时,身体分泌的胰岛素是同样的葡萄糖直接注入静脉时的两到三倍。这一现象叫作肠促胰素效应,靠的正是这两种激素。

美国国家医学图书馆把 GIP 描述为一种由大约 43 个氨基酸组成的肠道肽类激素:它强烈刺激胰岛素释放,对胃酸的抑制作用则很弱。正是这第二个作用,让它有了一个旧称:胃抑制多肽。

两种激素都通过细胞上的“对接点”起作用,这些对接点叫作受体;能把受体开启的药物叫作激动剂。肽作为一类物质是什么,可参见肽是什么。

GIP 在体内做什么

和 GLP-1 一样,GIP 在进食后几分钟内就会释放。它最确定的作用也和 GLP-1 相同:让胰腺中产生胰岛素的 β 细胞分泌更多胰岛素,但只在血糖升高时才这样做。除此之外,两种激素就分道扬镳了。据《Gastroenterology》期刊上的一篇综述,GLP-1 会减慢胃排空、抑制胰高血糖素并带来饱腹感,GIP 则通过直接作用于脂肪组织促进能量储存,对骨骼也有作用。

天然激素存在的时间很短。血液里一种名为 DPP-4 的酶会把它切断。在一项针对健康志愿者的研究中,完整 GIP 的半衰期约为 7.3 分钟,即身体清除一半所需的时间;在 2 型糖尿病患者身上,这一数字约为 5.2 分钟。

有一项发现塑造了整个领域。1993 年的一项研究显示,2 型糖尿病患者身上 GIP 促进胰岛素释放的最大效应比健康人低 54%,这个差距大到不能归因于偶然(p < 0.05)。GLP-1 的作用则大多保留了下来:糖尿病患者的 C 肽(反映胰岛素释放的指标)升幅达到健康志愿者的 71%,而这个差距没有统计学意义。这就是第一批肠促胰素药物只针对 GLP-1 的原因,也是“把 GIP 加回来有什么好处”至今仍有争论的原因。

GIP 受体在哪里,为什么这很重要

GIP 的受体并不只存在于胰腺。它分布在哪里,决定了这类药物大部分悬而未决的问题。

  • 胰腺。 受体位于产生胰岛素的 β 细胞上,这是肠促胰素效应的基础。
  • 肠道。 GIP 本身由小肠上段所谓的 K 细胞产生,GLP-1 则来自更靠下肠段的 L 细胞。
  • 脂肪组织。 GIP 会促进脂肪储存。可在动物研究中,在高脂饮食下,无论增强还是减弱 GIP 受体的活性,脂肪量都会减少;这个矛盾至今没有定论。2022 年一项主要在小鼠身上进行的研究发现,脂肪组织中的这种受体主要位于周细胞、间皮细胞等支持细胞上,而不在脂肪细胞本身。
  • 大脑。 在小鼠和人类组织中,下丘脑多个调节食欲的区域都发现了带有 GIP 受体的细胞。在小鼠身上激活这些细胞后,进食量减少了。

这些证据大多来自动物实验,其中有多少适用于使用双重激动剂的人,还没有定论。brenipatide 的开发商指出,全身包括大脑都有 GIP 和 GLP-1 受体,并以此为由,在糖尿病和体重管理之外的领域测试这种物质。

GIP/GLP-1 双重激动剂:一个肽作用于两种激素受体

双重、单一和三重激动剂的比较

肠促胰素类药物可以按它们激活的受体数量分成三组。第三个可能的靶点是胰高血糖素受体;胰高血糖素是一种升高血糖、影响机体能量利用的激素。

类别激活的受体例子例子的状态例子的半衰期
GLP-1 激动剂GLP-1利拉鲁肽已获批,处方药约 13 小时
GLP-1 激动剂GLP-1司美格鲁肽已获批,处方药约一周
GIP/GLP-1 双重激动剂GIP 和 GLP-1替尔泊肽已获批,处方药约 5 天
GIP、GLP-1 和胰高血糖素三重激动剂GIP、GLP-1 和胰高血糖素瑞他鲁肽在研,任何地方均未获批约 6 天

资料来源:利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽的美国处方信息;瑞他鲁肽的 1b 期试验。

双重激动剂并不是简单的一半 GIP、一半 GLP-1。替尔泊肽的肽链以 GIP 为模板构建。生产商的一项实验室研究推算,在人体能达到的浓度下,它占据 GIP 受体的程度高于 GLP-1 受体。在 GLP-1 受体上,它偏好某一条信号通路而非另一条,这种特性叫作偏向性激动。较新的物质各有各的平衡,所以两种双重激动剂即便同属一类,作用方式也可能不同。

既然 GIP 在 2 型糖尿病中反应不佳,GIP 这一半是否有帮助、为什么有帮助,至今仍有争论。与生产商合作的研究人员在综述中提出,GIP 可能把自己对脂肪组织和能量平衡的作用,叠加到 GLP-1 抑制食欲的作用上。生产商的首项人体研究本就想检验 GIP 能否给 GLP-1 带来额外作用;而在小鼠身上,激活大脑中带 GIP 受体的细胞,并没有明显增强激活 GLP-1 受体的效果。在为本页审阅的资料中,未能检索到能在人体中把分子两部分各自贡献区分开来的试验。各项试验结果详见替尔泊肽、司美格鲁肽、利拉鲁肽和瑞他鲁肽的专页。

半衰期、峰值和谷值

天然 GIP 和 GLP-1 几分钟内就会消失,所以以它们为基础的药物必须加以保护。替尔泊肽带有一条脂肪酸链,能附着在血液中的载体蛋白白蛋白上,99% 的药物以这种结合形式在血液中循环。按照美国说明书,注射后 8 到 72 小时之间达到峰浓度(这段时间称为 Tmax),半衰期约为 5 天,治疗 4 周后血药浓度达到稳定。

两次注射之间,血药浓度先升到峰值,再降到最低点,也就是谷值。半衰期相对于注射间隔越长,这种起伏就越小。较新的双重激动剂在早期研究中报告了以下半衰期:

  • enicepatide。 一项已发表的早期研究报告,单次注射后的平均半衰期约为 123 到 139 小时。
  • VK2735。 开发商报告,单次注射后的半衰期约为 170 到 250 小时,约 75 到 90 小时后达到峰值。
  • brenipatide。 一份公布早期试验中期数据的公司海报报告,平均半衰期为 9.08 到 12.5 天。

这一点为什么重要,目前只是假说,不是结论。brenipatide 的海报写道,较有利的峰谷比“may”(可能)有助于胃肠耐受性。一项独立分析汇总了 GLP-1 药物的 32 项试验,发现长效药物与较少的恶心和呕吐相关,但腹泻比短效药物更多;这充其量只是间接证据。替尔泊肽说明书报告,大多数恶心、呕吐和腹泻发生在治疗的最初几周,之后逐渐减少。在为本页审阅的资料中,未能检索到对不同半衰期的双重激动剂进行头对头比较的试验。

这一类中的各个物质

下表列出 myPeptides 收录的 GIP/GLP-1 双重激动剂,以及它们在本页发布之日的状态。

物质开发商阶段主要研究领域获批情况
替尔泊肽Eli Lilly已获批2 型糖尿病、体重管理及其他用途美国自 2022 年 5 月 13 日起,欧盟自 2022 年 9 月起,处方药
enicepatide(CT-388)Roche3 期体重管理、2 型糖尿病任何地方均未获批
VK2735Viking Therapeutics3 期(注射剂);片剂已完成 2 期,计划进入 3 期体重管理任何地方均未获批
brenipatide(LY3537031)Eli Lilly2 期和 3 期酒精和阿片类物质使用障碍、抑郁症、双相障碍、精神分裂症、戒烟后复吸、肠易激综合征、哮喘、慢阻肺任何地方均未获批

资料来源:替尔泊肽的美国批准记录和欧盟药品登记册;WHO 国际非专利名称第 133 和第 134 号清单;Roche 2026 年 9 月 22 日的新闻稿;Viking 2025 年 6 月和 2026 年 7 月的新闻稿;ClinicalTrials.gov 登记条目。

在世界卫生组织的拟定国际非专利名称清单中,enicepatide 和 brenipatide 被描述为 GIP 和 GLP-1 受体激动剂;这些清单给出的是新物质的官方通用名。在这些清单里,未能检索到 VK2735 的国际非专利名称,所以它仍以开发代号为人所知。Roche 在 2026 年 9 月 22 日报告,enicepatide 用于体重管理的两项 3 期试验正在进行。Viking 在 2026 年 7 月报告,注射用 VK2735 的两项 3 期试验都已完成入组,片剂的 3 期试验预计在 2026 年第四季度启动。brenipatide 在这一类中很特别:它登记在案的 2 期和 3 期试验全部针对成瘾、精神、肠道和呼吸道疾病,而不是糖尿病或体重管理。截至 2026 年 9 月,在为本页审阅的资料中,未能检索到它的 2 期和 3 期试验已发表的结果。各物质的专页见 enicepatide、VK2735 和 brenipatide,最新的早期数据在博客文章中讨论。

这类药物的安全性

目前对这类药物安全性的认识,都建立在替尔泊肽之上,因为只有它有说明书。胃肠不适占了主导:恶心、腹泻、呕吐和便秘,大多出现在治疗初期。说明书还对胰腺炎、胆囊问题、失水引起的肾损伤,以及与胰岛素合用时的低血糖发出警告。2026 年 1 月 29 日,英国药品监管机构针对整个 GLP-1 类和 GLP-1/GIP 双重受体激动剂类药物加强了急性胰腺炎警告,其中包括组织坏死的罕见病例和死亡病例。

  • 黑框警告。 替尔泊肽的美国说明书带有一条加框警告,涉及在大鼠身上观察到的甲状腺 C 细胞肿瘤。说明书写明,这一发现是否适用于人类尚不清楚。
  • 禁忌。 说明书规定,本人或家族中有甲状腺髓样癌病史的人,以及患有 2 型多发性内分泌腺瘤病综合征的人,不得使用。

在研物质没有说明书,人们对其副作用的了解来自试验报告,其中有几份是公司新闻稿。

法律地位与体育

在法律上,这类药物分成两部分。替尔泊肽是获批上市的药物,在 myPeptides 涵盖的所有市场都只能凭处方获得。enicepatide、VK2735 和 brenipatide 是在研物质:在已登记的临床试验之外,不存在任何获批产品。FDA 表示,它已经警告过一些公司,这些公司出售含替尔泊肽、瑞他鲁肽和其他肠促胰素类物质的未获批药物,并“falsely labeled 'for research purposes' or 'not for human consumption'”(虚假标注“仅供研究用”或“不供人类食用”)。获批的肽类药物与贴着研究用标签的产品有何区别,可参见肽与 GLP-1 药物。

在体育领域,分界线也是一样的。替尔泊肽不在 WADA《2026 年禁用清单》上。《2026 年监控计划》第 6 部分列出了“Markers of Semaglutide and Tirzepatide”(司美格鲁肽和替尔泊肽的标志物),被监控不会带来任何处罚。清单的 S4.4 节是代谢调节剂,列出了胰岛素和胰岛素模拟物等,但没有点名任何 GIP 或 GLP-1 受体激动剂。未获批的双重激动剂归入 S0 节。这一节全时段禁止符合以下条件的任何药理物质:清单其他各节都未涵盖,且目前没有任何政府卫生主管部门批准其用于人类治疗;仍处于临床开发阶段的药物也包括在内。更完整的情况见肽在运动中被禁用吗。

常见问题

GIP/GLP-1 双重激动剂是什么?

它是在实验室合成的单个肽,能激活 GIP 和 GLP-1 这两种肠道激素的受体。两种激素都在进食后释放,血糖升高时促使胰腺分泌胰岛素。双重激动剂是一个同时具备两种活性的分子,而不是两种药物混在一起。

替尔泊肽是 GIP/GLP-1 双重激动剂吗?

是。美国处方信息把替尔泊肽描述为 GIP 受体和 GLP-1 受体激动剂,其肽链以 GIP 序列为基础。它是这类药物中第一个获批上市的,2022 年 5 月 13 日在美国获批,只能凭处方获得。

GIP 能给 GLP-1 带来什么额外作用?

这仍是一个悬而未决的问题。GIP 能促进胰岛素释放,作用于脂肪组织,在小鼠身上还作用于大脑中的食欲中枢。在 2 型糖尿病患者身上,它促进胰岛素释放的效果远弱于 GLP-1。在为本页审阅的资料中,未能检索到能把分子两部分各自贡献区分开来的试验。

GIP/GLP-1 双重激动剂和三重激动剂有什么区别?

替尔泊肽这样的双重激动剂激活 GIP 和 GLP-1 的受体。瑞他鲁肽这样的三重激动剂还多了第三个靶点,即胰高血糖素受体;胰高血糖素是一种升高血糖、影响机体能量利用的激素。瑞他鲁肽仍在试验中,在任何地方都没有获批。

哪些 GIP/GLP-1 双重激动剂已经获批?

截至 2026 年 9 月,只有替尔泊肽。enicepatide 和 VK2735 正在进行体重管理方面的后期试验,brenipatide 则主要在代谢疾病以外的领域接受测试,例如酒精使用障碍和抑郁症。这三种物质在任何市场都没有获批。

GIP/GLP-1 双重激动剂在体育比赛中被禁用吗?

替尔泊肽不在 WADA《2026 年禁用清单》上,它的标志物列在不带处罚的监控计划里。enicepatide、VK2735 和 brenipatide 这类没有任何主管部门批准的双重激动剂,归入清单的 S0 节,而这一节全时段禁止未获批物质。

为什么 GIP/GLP-1 双重激动剂的长半衰期受到关注?

天然 GIP 几分钟内就会被分解,所以这些药物被设计成能在体内维持数天。半衰期越长,两次注射之间血药浓度的起伏就越小。浓度更平稳是否意味着胃肠不适更少,目前还是一种假说,支持它的只是间接比较和公司数据,而不是直接试验。

资料来源

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本页描述的是截至 2026 年 9 月这类药物的情况。在研物质的试验计划变化很快,说明书和各类清单每年都会修订。替尔泊肽的权威文本是读者所在市场的现行产品说明书;涉及个人治疗的问题应当请教医生或药师。

最后审核:2026年9月

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