VIP (أفيبتاديل): ما تقوله التجارب، والوضع التنظيمي، والسلامة
الخلاصة
VIP ببتيد ناقل للإشارات يصنعه الجسم بنفسه، والمادة الفعالة المصنّعة منه تحمل اسم أفيبتاديل. وهو بصفته مكوّناً في تركيبة مركّبة ثابتة تُعطى حقناً دواء مرخّص لا يُصرف إلا بوصفة طبية في ألمانيا والدنمارك وفنلندا وفرنسا والنرويج والسويد والمملكة المتحدة. أما حياته الثانية، مرشحاً لعلاج كوفيد-19، فانتهت إلى الإخفاق. لم تبلغ تجربة الشركة المصنّعة نقطتها النهائية الأولية، ورفضت الجهة التنظيمية الأمريكية الاستعمال الطارئ مرتين. وأُوقفت التجربة المستقلة الكبيرة لانعدام الجدوى ولم تجد فرقاً عن الدواء الوهمي.
أبرز النتائج في لمحة
- هو دواء مرخّص لا يُصرف إلا بوصفة طبية في سبع دول أوروبية. يورد السجل الأوروبي تراخيص وطنية للتركيبة المركّبة في ألمانيا (رقم 91159.00.00) والدنمارك وفنلندا وفرنسا والنرويج والسويد والمملكة المتحدة، وتحملها جميعاً شركة EVOLAN PHARMA AB [1].
- أكبر تجربة مستقلة لم تجد شيئاً. فبين 461 مريضاً دخلوا التحليل وكانوا يعانون فشلاً تنفسياً مرتبطاً بكوفيد-19، بلغت أرجحية النتيجة الأفضل 1.11 (p = 0.54)، وبلغت الوفيات حتى اليوم 90 نسبة 38% مقابل 36%. وأغلق مجلس المتابعة ذراع أفيبتاديل لانعدام الجدوى في 25 مايو 2022 [2].
- رفضت الجهة التنظيمية الأمريكية الاستعمال الطارئ مرتين، في نوفمبر 2021 مشيرةً إلى عدم كفاية البيانات وإلى أن السلامة لم تُراجَع إلا لدى 131 مريضاً ضُمّوا عشوائياً، ثم في 1 يوليو 2022 [3]، [4].
- تجربة الشركة المصنّعة نفسها لم تبلغ نقطتها النهائية الأولية. فلدى 196 مريضاً، بلغت أرجحية البقاء حياً وخالياً من الفشل التنفسي عند اليوم 60 مقدار 1.6، وتقول الورقة صراحةً إنه لم يكن هناك فرق عن الدواء الوهمي [5].
- حين تُجمع أدلة متلازمة الضائقة التنفسية كلها، يصبح الأثر صفراً. فتسع دراسات ضمّت 665 مريضاً أعطت أرجحية مجمّعة للبقاء على قيد الحياة قدرها 1.01 (p = 0.93). أما سلاسل الحالات بلا مجموعة مقارنة فكانت توحي بأكثر من ذلك بكثير: 48 ناجياً من 54 (88.9%) [6].
- الرياضة لا تحظره، ولم ينشر أحد حرائكه الدوائية. فقائمة المحظورات لعام 2026 لا تسمّيه [7]، والبحث في PubMed عن أفيبتاديل مقترناً بالحرائك الدوائية لم يُرجع أي نتيجة [8].
ما هو VIP
VIP اختصار للببتيد المعوي الفعال وعائياً، وهو سلسلة من 28 حمضاً أمينياً ينتجها جسم الإنسان بنفسه. وتُقتطع من بروتين سلف أطول يبلغ 170 حمضاً أمينياً، يصنعه الجين VIP. ويحمل آخر لبنة فيها غطاءً كيميائياً يُسمى الأميد [9].
والببتيد نفسه، حين يُصنَّع مخبرياً، يصير مادة فعالة لها اسمها الدولي الخاص: أفيبتاديل. وهذا هو الفارق كله بين الكلمتين، إذ تتقاسم مدخلتان في PubChem، سُمّيت كل منهما باسم، صيغة واحدة ومفتاحاً بنيوياً واحداً [10].
عُزل الببتيد أول مرة من أمعاء الخنزير عام 1970، وتسلسل الخنزير والإنسان متطابقان. أما الطريق إلى الدواء فمرّ بشركة أمريكية صغيرة، ثم بشركة في لندن، وهو اليوم عند الشركة السويدية EVOLAN PHARMA AB [11]، [12].
بطاقة سريعة
| الحقل | القيمة | المرجع |
|---|---|---|
| الأسماء | VIP (ببتيد الجسم نفسه)؛ أفيبتاديل (الاسم الدولي غير المسجَّل للمادة الفعالة) | [9]، [10] |
| أسماء أخرى | RLF-100 وZYESAMI (برنامج تطوير كوفيد-19)؛ Invicorp وCorpin وProcivni وProcorp (أسماء تجارية للتركيبة في الدنمارك وألمانيا وفرنسا وبلدان الشمال والمملكة المتحدة) | [1]، [10] |
| الفئة | ببتيد عصبي من العائلة العليا للسكرتين والغلوكاغون؛ وهو بصفته دواءً يُرخي العضلات الملساء ويوسّع الأوعية الدموية | [9]، [11] |
| البنية | ببتيد خطي من 28 حمضاً أمينياً، HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN، بلا جسر ثنائي الكبريت، وبغطاء أميدي في النهاية | [9] |
| الصيغة والكتلة | C147H237N43O43S، و3326.8 غرام/مول | [10]، [13] |
| عمر النصف | لم يُنشر قط لدى الإنسان | [8] |
| طرق الإعطاء | الحقن في الدواء المرخّص؛ والتسريب الوريدي والاستنشاق في الأبحاث وحدها | [11] |
| الوضع | مرخّص ولا يُصرف إلا بوصفة طبية في سبع أسواق أوروبية، دائماً ضمن تركيبة مركّبة ولا مرة وحده | [1]، [11] |
| رمز ATC | G04BE70، مخصَّص للتركيبة المركّبة | [14] |
| حامل ترخيص التسويق | EVOLAN PHARMA AB | [1] |
| رقم سجل CAS | 40077-57-4 | [10] |
| معرّف PubChem CID | 16132300 و53314964، وهما المادة نفسها مرتين | [10] |
| UNII وInChIKey | A67JUW790C، وVBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N | [10] |
| UniProt وChEMBL | P01282، وCHEMBL1981592 | [9]، [13] |
كيف يعمل
يعمل VIP عبر نقطتَي رسوّ على سطح الخلية، وكل ما عدا ذلك ينبع مما يفعله هذان المستقبلان.
- ينشّط المستقبلين VPAC1 وVPAC2. وكلاهما يبعث إشارته عبر ارتفاع الناقل الداخلي cAMP، وهو يُرخي العضلات الملساء ويوسّع الأوعية الدموية [9].
- والمستقبل الثالث، PAC1، هو خط الفصل. إذ لا يرتبط به VIP إلا ارتباطاً ضعيفاً، فهو المستقبل المفضَّل للببتيد القريب PACAP، وهذا الفارق وحده هو سبب عدم إمكان تبادل المادتين [9].
- وفي الدواء المرخّص يشدّ المكوّنان في اتجاهين متعاكسين. فأفيبتاديل يُرخي العضلات الملساء ويعمل أساساً على الآلية التي تحبس الدم في النسيج، بينما يزيد شريكه الفنتولامين التدفق الشرياني الوارد. ولأجل هذا التكامل وُجدت التركيبة المركّبة [11]، [15].
- ووُصفت له آثار واقية للأعصاب ومهدّئة للمناعة، غير أنها تستند إلى عمل مخبري لا إلى نتائج بشرية محكومة [9].
- أما المسوّغ الرئوي فكان فرضية لا نتيجة. فقد أوحى العمل قبل السريري بأن VIP يرفع إنتاج الغشاء السطحي في الرئة، ويهدّئ الإشارات الالتهابية، ويعيق تكاثر الفيروس في خلايا الرئة. وهذا هو السبب المعلن لتجارب كوفيد-19، وتلك التجارب لم تؤكده [5].
وثمة تفصيل فيزيولوجي يستحق الذكر هنا. فحين ينتج الجسم نفسه فائضاً من VIP، يكون العرض الأبرز إسهالاً مائياً، وهو أثر الفائض لا دليل على منفعة ما [9].
ما وجدته التجارب
توجد للمادة نحو 13 تجربة حقيقية، أقدمها دراسة من المرحلة 1 تعود إلى عام 1998. وهي تنقسم انقساماً واضحاً: البرنامج التنفسي أخفق، والبرنامج البولي يقوم عليه مستحضر مرخّص [16].
أكبر تجربة مستقلة في كوفيد-19
تجربة عشوائية محكومة، المرحلة 3 ضمّت تجربة ACTIV-3b/TESICO عدداً قدره 473 بالغاً في المستشفى يعانون فشلاً تنفسياً مرتبطاً بكوفيد-19، في 28 مركزاً أمريكياً، وكان 94% منهم في العناية المركّزة. ومن 471 مريضاً ضُمّوا عشوائياً دخل 461 التحليل الرئيسي: 231 على أفيبتاديل و230 على الدواء الوهمي [2].
تجربة عشوائية محكومة، المرحلة 3 كانت النقطة النهائية الأولية مقياساً من ست درجات للحالة عند اليوم 90. وبلغت أرجحية الوقوع في درجة أفضل 1.11 (فاصل ثقة 95% من 0.80 إلى 1.55؛ p = 0.54)، أي لا فرق البتة. وفي 25 مايو 2022 أوصى مجلس المتابعة المستقل بإيقاف هذا الذراع لانعدام الجدوى [2].
تجربة عشوائية محكومة، المرحلة 3 وتقول الوفيات الشيء نفسه. فحتى اليوم 90 توفي 86 شخصاً على أفيبتاديل و83 على الدواء الوهمي، أي 38% مقابل 36% تراكمياً (نسبة الخطر 1.04؛ فاصل ثقة 95% من 0.77 إلى 1.41؛ p = 0.78). أما الادعاء المركزي للبرنامج، وهو خفض الوفيات إلى النصف، فلم يصمد أمام هذه التجربة [2].
ACTIV-3b/TESICO، و461 مريضاً دخلوا التحليل (231 على أفيبتاديل و230 على الدواء الوهمي) يعانون فشلاً تنفسياً مرتبطاً بكوفيد-19، في 28 مركزاً أمريكياً، والضم من أبريل 2021 إلى مايو 2022. نسبة الخطر 1.04 (فاصل ثقة 95% من 0.77 إلى 1.41؛ p = 0.78)؛ وأُوقف الذراع لانعدام الجدوى. المصدر [2].
تجربة الشركة المصنّعة، وما لم تُظهره
تجربة عشوائية محكومة، المرحلة 2b/3 على هذه التجربة استند طلبا الاستعمال الطارئ كلاهما: 196 مريضاً يعانون فشلاً تنفسياً مرتبطاً بكوفيد-19 في عشرة مستشفيات أمريكية، ضُمّوا عشوائياً بنسبة اثنين إلى واحد. وكانت النقطة النهائية الأولية هي البقاء حياً وخالياً من الفشل التنفسي عند اليوم 60، ولم تتحقق: أرجحية قدرها 1.6 (فاصل ثقة 95% من 0.86 إلى 3.11) [5].
تجربة عشوائية محكومة، المرحلة 2b/3 ويورد المؤلفون أيضاً أرجحية للبقاء على قيد الحياة عند اليوم 60 قدرها 2.0 (من 1.1 إلى 3.9؛ p = 0.035)، وأكسجة أفضل، وارتفاعاً أصغر في الإنترلوكين 6 عند اليوم 3 (p = 0.02). أما خلاصتهم هم فصريحة: لم تبلغ النقطة الأولية حد الدلالة، فلم يكن هناك فرق عن الدواء الوهمي [5].
ومتى أخفقت النقطة النهائية الأولية فقدت التحليلات القائمة خلفها سندها، ولم تُصحَّح نتائج الفئات الفرعية لتكرار الاختبار. ويورد التقرير السنوي للشركة لعام 2021 قيمة النقطة المخفقة بـ p = 0.085 عبر المرضى جميعاً والمراكز جميعاً [3]، [5].
كل شيء مجمّعاً
تحليل تجميعي بحثت مراجعة منهجية صدرت عام 2025 في ست قواعد بيانات حتى أكتوبر 2025، وجمّعت تسع دراسات ضمّت 665 مريضاً، عولج منهم 361. وبلغت الأرجحية المجمّعة للبقاء على قيد الحياة 1.01 (فاصل ثقة 95% من 0.72 إلى 1.42؛ p = 0.93) [6].
تحليل تجميعي والجزء المفيد في تلك الورقة هو الفجوة داخلها. ففي سلاسل الحالات بلا مجموعة مقارنة نجا 48 مريضاً من 54 (88.9%)، مع أكسجة ومؤشرات التهاب أفضل. وما إن حضرت مجموعات المقارنة حتى اختفى الأثر [6].
الاستنشاق، نتيجة أصغر ومتنازع عليها
تجربة عشوائية محكومة، المرحلة 2 ضمّت تجربة تركية عشوائياً 80 مريضاً في المستشفى في تسعة مراكز، معمّاة مزدوجاً ومحكومة بدواء وهمي. وبلغ متوسط الزمن حتى الخروج من المستشفى 7.8 ± 4.0 يوم مقابل 10 ± 5.0 يوم (p = 0.049) [17].
تجربة عشوائية محكومة، المرحلة 2 واختلفت درجة ضيق النفس عند اليوم 7 (p = 0.033) لا عند اليوم 3 (p = 0.090)، وتحسّنت صور الرئة أكثر حتى اليوم 28 (p = 0.028). وبلغت الوفيات 5.1% مقابل 12.2%، من دون أن يُذكر لها اختبار دلالة [17].
وهذه تجربة صغيرة تقف تماماً على عتبة الدلالة. وقد صدرت ضدها رسالتان بملاحظات منهجية ردّ عليهما المؤلفون، وهي تناقض التجربتين الوريديتين الكبيرتين، وإن اختلف طريق الإعطاء [18]، [19].
ضعف الانتصاب، ومن هنا جاء الترخيص
تجربة مفتوحة متقاطعة قارنت تجربة الترخيص بين التركيبة المركّبة والألبروستاديل لدى 187 رجلاً في مرحلتها الأولى. وبلغ عدد أقل من الرجال انتصاباً من الدرجة 3 مع التركيبة المركّبة: 73% (137 من 187) مقابل 83% (155 من 187)، وp = 0.002. وفي المرحلة الثانية كانت نسب الاستجابة محسوبةً بالحقنة متقاربة جداً: 84% من 395 مقابل 83% من 380 [11].
تجربة مفتوحة متقاطعة أما التحمّل فجرى في الاتجاه المعاكس، وهنا موضع المستحضر. فقد أصابت الأحداث الضائرة 30% من الرجال على التركيبة المركّبة مقابل 46% على الألبروستاديل. ووقع ألم الحقن مع 3% من حقن التركيبة المركّبة مقابل 28%، واحمرار الوجه بالعكس، 16% مقابل 3% (وكلا الفارقين p < 0.001) [11].
تجربة الترخيص VP007، مفتوحة متقاطعة، و187 رجلاً في المرحلة الأولى و107 في المرحلة الثانية، بحسب تقييم الاتحاد الاسكتلندي للأدوية عام 2017. وكلا الفارقين p < 0.001. وهذه المقايضة، ألم أقل واحمرار أكثر، هي سبب وجود المستحضر إلى جانب الألبروستاديل. المصدر [11].
دراسة رصدية راجع مركز بريطاني حالات 308 رجال أُحيلوا إليه بعد إخفاق الألبروستاديل أو شدة ألمه، بمتابعة متوسطها 13.3 شهراً. واستأنف 182 رجلاً من 308 (59%) النشاط الجنسي الإيلاجي عند ثلاثة أشهر. والفارق واسع: 76% ممن أُحيلوا بسبب الألم مقابل 36% ممن أُحيلوا بسبب الإخفاق (p < 0.0001) [20].
الشقيقة، إشارة بشرية غير مقصودة
تجربة عشوائية متقاطعة لدى 21 مريضاً بالشقيقة، أثار تسريب استمر ساعتين نوبةً لدى 15 منهم (71%؛ فاصل ثقة 95% من 48 إلى 89%)، مقابل واحد من 21 بعد الدواء الوهمي (5%؛ من 0 إلى 24%)، وp < 0.001. ولم يفعل التسريب الأقصر ذلك، فالمدة كانت هي الحاسمة [21].
تجربة عشوائية متقاطعة وشملت مقارنة مباشرة مع PACAP38 عدداً قدره 22 مريضاً قابلاً للتقييم: تلت نوباتٌ شبيهة بالشقيقة لدى 16 منهم (73%) بعد PACAP38، ولدى 4 فقط (18%) بعد VIP، وp = 0.002. وثلاثة من المستجيبين الأربعة لـ VIP استجابوا لـ PACAP38 أيضاً [22].
ما لا يزال مجهولاً
- ما الذي يفعله التركيز المرخّص، وما حصة مكوّن VIP فيه. يسجّل تقييم الترخيص أن الاستجابة والسلامة لم تُنشرا على حدة للتركيز المرخّص، ولم تختبر أي تجربة قط VIP أمام دواء وهمي من دون شريكه في التركيبة [11].
- أي شيء عن النساء أو صغار السن، أو عن الاستعمال أبعد من سنة تقريباً. فالترخيص يشمل الرجال البالغين وحدهم، وأكبر سلسلة منشورة متوسط متابعتها 13.3 شهراً [11]، [20].
- هل الحقن تحت الجلد آمن. فلا ترخيص لهذا الطريق ولا دراسة سلامة منشورة عنه في أي مكان [8].
الآثار الجانبية والسلامة
ينقسم سجل السلامة بحسب طريق الإعطاء، وخلط الطريقين يعطي صورة زائفة: فالدواء الحقني المرخّص ملفّه موصوف جيداً وموضعي في معظمه، أما الاستعمال الوريدي البحثي فتغلب فيه الآثار الدورانية والعصبية.
- احمرار الوجه هو الأثر الأكثر شيوعاً، بنسبة 16% من الحقن في تجربة الترخيص مقابل 3% للألبروستاديل. وسجّلته السلسلة البريطانية لدى 69 رجلاً من 308 (22.5%) [11]، [20].
- الكدمات والنزف في موضع الحقن وقع كل منهما مع نحو 1% من الحقن، ويلاحظ التقييم أن الكدمات تقل مع اكتساب المرضى خبرة الحقن [11]، [23].
- نحو 10% من المرضى تحدث لديهم تفاعلات ضائرة إجمالاً، بحسب ملخص خصائص المنتج كما نقله التقييم البريطاني [23].
- الانتصاب المطوَّل المؤلم نادر لكنه واقعي. فتجربة الترخيص لم تسجّل أي حالة؛ وسجّلت سلسلة الـ 308 رجال حالة واحدة (0.3%) [11]، [20].
- قد يهبط ضغط الدم، لأن الببتيد موسّع قوي للأوعية الدموية؛ وهذا بالذات ما يحدّه عند الإعطاء الوريدي [9].
- وتعقب نوبات الشقيقة التسريب الوريدي المطوَّل لدى المهيّئين للشقيقة، بنسبة 71% مقابل 5% مع الدواء الوهمي [21].
- وفي تجربة كوفيد-19 الكبيرة كان مركّب السلامة أسوأ عددياً مع الدواء: 146 من 231 (63%) مقابل 129 من 230 (56%). وبلغت الأرجحية 1.40 (فاصل ثقة 95% من 0.94 إلى 2.08؛ p = 0.10)، وهي غير دالة، لكنها تمنع وصف المادة بأنها غير ضارة [2].
وثمة حقيقتان في النشرة لهما وزن. فالمستحضر ممنوع لدى من يتناولون الهيبارين أو مضادات التخثر الفموية، بخلاف الألبروستاديل. كما يجب أن يعطي الحقن الأولى كادر مدرَّب طبياً، مع مراجعة طبية منتظمة بعد ذلك [11]، [23].
وفي الصورة المنشورة ثغرات أيضاً: لا حرائك دوائية، ولا بيانات طويلة الأمد، ولا شيء عن النساء أو صغار السن، ولا شيء البتة عن الطريق تحت الجلد [8]، [11].
لماذا لا تذكر هذه الصفحة أي جرعات
أفيبتاديل هو المادة الفعالة في دواء لا يُصرف إلا بوصفة طبية، وهو مرخّص في ألمانيا وست دول أوروبية أخرى. وقانون الإعلان الدوائي الألماني لا يجيز نشر معلومات الجرعات للأدوية الموصوفة أمام الجمهور، ولذلك لا تحمل هذه الصفحة شيئاً منها [1].
وينطبق ذلك على كل وحدة وكل سياق: لا شيء من معلومات المنتج، ولا شيء من التجارب، ولا شيء عن طريقَي البحث الوريدي والاستنشاقي. فتحديد جرعة دواء حقني مرخّص شأن الطبيب الواصف، لا شأن صفحة مرجعية.
التطوير والوضع التنظيمي
ينقسم الوضع قسمين، وهذا الانقسام يفسّر قصة المادة كلها: ففي ضعف الانتصاب هو دواء مرخّص ما زال قيد الاستعمال السريري، وفي طب التنفس مرشح أخفق [1]، [2].
من أمعاء الخنزير إلى تجربة أُوقفت
- 1970عزل الببتيدوُجد في أمعاء الخنزير، وتبين أن تسلسل الخنزير والإنسان متطابقان، المرجع [11]
- 1998أول تجربة مسجَّلةافتتحت في الولايات المتحدة دراسة من المرحلة 1 في متلازمة الضائقة التنفسية والإنتان، فالفرضية الرئوية ليست جديدة، المرجع [16]
- 2015التركيبة المركّبة تصل السوق البريطانيةيؤرخ التقييم الاسكتلندي توافر المستحضر بنوفمبر 2015، المرجع [11]
- 2020انطلاق برنامج كوفيد-19قُدّم طلب دواء قيد البحث في مارس وأُجيز خلال أيام، المرجع [24]
- 2021الرفض الأولتجربة الشركة المصنّعة لا تبلغ نقطتها الأولية، وفي نوفمبر ترفض الجهة التنظيمية الأمريكية الاستعمال الطارئ، المرجعان [3] و[5]
- 2022انعدام الجدوى ورفض ثانٍيُوقف ذراع التجربة المستقلة في 25 مايو، ويُرفض طلب الاستعمال الطارئ الثاني في 1 يوليو، المرجعان [2] و[4]
- 2023صدور نتائج التجربة المستقلةتنشر لانست للطب التنفسي أنه لا فرق عن الدواء الوهمي، المرجع [2]
- 2025لا يزال قيد الاستعمال السريريينشر مركز بريطاني سلسلة من 308 رجال عولجوا بالتركيبة المركّبة المرخّصة، المرجع [20]
- 1970 عُزل الببتيد من أمعاء الخنزير [11].
- 1998 افتُتحت أول تجربة مسجَّلة، وهي دراسة من المرحلة 1 في متلازمة الضائقة التنفسية والإنتان [16].
- نوفمبر 2015 صارت التركيبة المركّبة متاحة في السوق البريطانية [11].
- مارس 2020 قُدّم طلب الدواء قيد البحث لكوفيد-19 وأُجيز [24].
- فبراير 2021 أنهت تجربة الشركة المصنّعة متابعتها ونقطتها الأولية مخفقة [3].
- نوفمبر 2021 رفضت الجهة التنظيمية الأمريكية الاستعمال الطارئ، ورفضت كذلك صفة المراجعة المعجّلة [3].
- يناير 2022 رُفعت دعوى جماعية خاصة من مستثمرين؛ وسحبها المدّعون طواعية في يونيو، ولم تفصل فيها أي محكمة [3].
- مايو ويوليو 2022 أُوقف ذراع التجربة المستقلة لانعدام الجدوى، ورُفض طلب الاستعمال الطارئ الثاني [2]، [4].
- يونيو 2023 نُشرت نتائج التجربة المستقلة: لا فرق عن الدواء الوهمي [2].
| السوق | الوضع | منذ أو ملاحظة |
|---|---|---|
| ألمانيا | مرخّص | بوصفة طبية، الرقم 91159.00.00 |
| المملكة المتحدة | مرخّص | بوصفة طبية، ويبدؤه طبيب اختصاصي |
| الاتحاد الأوروبي | وطني | لا ترخيص مركزي؛ وسبعة تراخيص وطنية |
| الولايات المتحدة | غير مرخّص | رُفض الاستعمال الطارئ مرتين |
| كندا | غير مرخّص | لا سجل للمستحضر |
| سويسرا | غير مرخّص | غير مدرج |
| أستراليا | غير متحقَّق منه | السجل غير متاح |
والمدخلات الأوروبية مأخوذة من السجل الأوروبي للمستحضرات المرخّصة وطنياً، بتاريخ 27 أكتوبر 2022؛ أما السجلات الوطنية نفسها فلم يتيسّر قراءتها [1].
والمدخلات الأمريكية والكندية والسويسرية استعلامات قواعد بيانات أُجريت في 17 سبتمبر 2026 مع مواد ضبط تعمل، فالفراغ فيها يعني الغياب [25]، [26]، [27]. أما السجل الأسترالي فلم يتيسّر بلوغه البتة، ويبقى غير متحقَّق منه [28].
ولم يوجد قط ترخيص أوروبي مركزي، ولم يُسحب أي ترخيص من هذا النوع [29].
وثمة أمران يتكرر تأكيدهما ولا أثر لهما في السجلات. فلا يمكن تتبع أي إجراء لهيئة الأوراق المالية، لا في ملفات الشركة نفسها ولا في بحث بالنص الكامل في ملفات الأوراق المالية الأمريكية [3]، [24]، [30]. ولا يوجد كذلك خطاب تحذير عن المادة ولا عن اسمها التطويري، في مقابل استعلامات ضبط أرجعت عشرات النتائج [31].
أما ما حدث فعلاً فهو رفض تنظيمي لأسباب موضوعية، ثلاث مرات: الاستعمال الطارئ في نوفمبر 2021 وفي 1 يوليو 2022، وصفة المراجعة المعجّلة في نوفمبر 2021 [3]، [4].
والموقع في السوق الرمادية موثّق أيضاً. ففي دليل رموز الأدوية الأمريكي ثلاثة تسجيلات لمادة خام سائبة، اثنان منها من الأشهر الخمسة عشر الماضية [32]. كما تقف المادة في الفئة 1 من قائمة المواد المرشَّحة للتحضير الصيدلاني، أي قيد التقييم لا في القائمة النهائية المقبولة [33]. وليس أي منهما ترخيصاً.
والصورة القانونية الأوسع تجدها في هل الببتيدات قانونية والببتيدات المرخّصة من إدارة الغذاء والدواء.
مكافحة المنشطات
VIP ليس محظوراً في الرياضة. فالبحث بالنص الكامل في قائمة المحظورات لعام 2026 لم يجد تطابقاً مع المادة ولا مع اسمها التطويري ولا مع PACAP، فيما أرجعت كلمات الضبط في الوثيقة نفسها نتائج [7]. وهو غائب كذلك عن ملحق قانون مكافحة المنشطات الألماني [34].
والفئة الجامعة S0 هي البند الذي يلتقط عادةً ببتيداً كهذا، ويجدر بيان سبب عدم التقاطه هنا. فـ S0 تطال "any pharmacological substance … with no current approval by any governmental regulatory health authority for human therapeutic use" (أي مادة دوائية … ليس لها ترخيص سارٍ من أي جهة تنظيمية صحية حكومية للاستعمال العلاجي لدى الإنسان)، ولأفيبتاديل تراخيص كهذه في سبع دول أوروبية [1]، [7].
وبذلك يصير سؤال المنشطات وسؤال الترخيص سؤالاً واحداً: فلو كانت المادة قيد البحث فحسب لحظرتها S0 في كل وقت. وتنطبق قاعدة منفصلة واحدة، إذ إن التسريبات الوريدية كبيرة الحجم محظورة بوصفها طريقة خارج العلاج في المستشفى [7]. والصورة الأوسع في الببتيدات المحظورة في الرياضة.
مقارنة بالببتيدات القريبة
| المادة | المستقبلات | الوضع | أقوى نتيجة بشرية | المرجع |
|---|---|---|---|---|
| VIP (أفيبتاديل) | VPAC1 وVPAC2 | مرخّص في سبع أسواق أوروبية، ضمن تركيبة مركّبة | 59% من 308 رجال استأنفوا النشاط الجنسي؛ ولا أثر في كوفيد-19 | [2]، [20] |
| PACAP | VPAC1 وVPAC2 وPAC1 | غير مرخّص | أثار الشقيقة لدى 73% مقابل 18% لـ VIP | [22] |
| Pemziviptadil | مستقبلات VIP، نظير طويل المفعول | غير مرخّص؛ وأُنهيت تجاربه كلها | لا شيء؛ توقفت البرامج قبل صدور نتائج | [16] |
| سيرموريلين | مستقبل GHRH، العائلة العليا نفسها | انظر صفحته الخاصة | انظر صفحته الخاصة | — |
| PT-141 | مستقبلات الميلانوكورتين | انظر صفحته الخاصة | انظر صفحته الخاصة | — |
والسطران الأولان يحملان المقارنة المفيدة. فـ PACAP يتقاسم مع VIP مستقبلين ويضيف ثالثاً، وهذا المستقبل الزائد يغيّر الاستجابة البشرية بمقدار أربعة أضعاف في الاختبار المباشر الوحيد [22].
أما Pemziviptadil فيهم للسبب المعاكس. إذ يُخلط بينه وبين صيغة طويلة المفعول من أفيبتاديل، وهو في الحقيقة جزيء مختلف من شركة مختلفة، وتجاربه المسجَّلة الثلاث أُنهيت جميعاً. ونتائجه تخصّه هو لا VIP [16].
مفاهيم خاطئة شائعة
- «VIP وأفيبتاديل مادتان مختلفتان». بل ببتيد واحد باسمين: VIP لناقل الجسم نفسه، وأفيبتاديل للمادة الفعالة المصنّعة، ويتقاسمان صيغة واحدة ومفتاحاً بنيوياً واحداً [10].
- «أفيبتاديل مرخّص دواءً قائماً بذاته». لا يوجد في أي مكان مستحضر يحتوي هذه المادة وحدها. فالمرخّص هو التركيبة المركّبة الثابتة مع الفنتولامين، وهذا لا يجعل المادة الفعالة أقل خضوعاً لشرط الوصفة الطبية [1]، [11].
- «VIP وPACAP متبادلان». يتقاسمان مستقبلين، لكن PACAP يرتبط أيضاً بثالث ارتباطاً قوياً وVIP لا يفعل، والمقارنة المباشرة أعطت 73% مقابل 18% [22].
- «Pemziviptadil ليس إلا أفيبتاديل طويل المفعول». فـ PB1046، كما يُسمى أيضاً، جزيء مختلف من شركة أخرى، اختُبر في ثلاث تجارب أُنهيت جميعاً، ولا يمكن نسبة بياناته إلى أفيبتاديل [16].
- «عاقبت السلطات الشركة لأنها بالغت في وصف النتائج». لم تفعل. فقد كانت هناك دعوى جماعية خاصة سحبها المدّعون طواعية، ولا حكم لمحكمة فيها؛ ولا خطاب تحذير ولا إجراء لهيئة الأوراق المالية في السجلات [3]، [30]، [31].
- «الاستنشاق والإعطاء الوريدي شيء واحد». فوريدياً أخفقت المادة في أكبر تجربة؛ واستنشاقاً جاءت تجربة صغيرة واحدة إيجابية وهُجر برنامجان. ولا ترخيص لأي من الطريقين في أي مكان [2]، [17].
الأسئلة الشائعة
هل VIP مرخّص دواءً في أي مكان؟
نعم، لكن ليس وحده قط. فهو بصفته مكوّناً في تركيبة مركّبة ثابتة تُعطى حقناً مع الفنتولامين يحمل تراخيص وطنية في سبع دول: ألمانيا والدنمارك وفنلندا وفرنسا والنرويج والسويد والمملكة المتحدة. ورقم الترخيص الألماني هو 91159.00.00. ولم ترخّص أي دولة مستحضراً يحتوي هذه المادة وحدها، وهو لا يُصرف إلا بوصفة طبية في كل مكان رُخِّص فيه.
هل نفع VIP في علاج كوفيد-19؟
لا. لم تبلغ تجربة الشركة المصنّعة التي ضمّت 196 مريضاً نقطتها النهائية الأولية. أما التجربة المستقلة الكبيرة فضمّت عشوائياً 471 مريضاً وأُوقفت مبكراً لانعدام الجدوى، وبلغت فيها نسبة أرجحية النتيجة الأفضل 1.11 (من 0.80 إلى 1.55؛ p = 0.54)، وبلغت الوفيات حتى اليوم 90 نسبة 38% مقابل 36%.
لماذا رفضت الجهة التنظيمية الأمريكية طلبات VIP وأفيبتاديل؟
رفضتها مرتين، ولأسباب مذكورة. ففي نوفمبر 2021 كتبت الجهة أن البيانات المتاحة عن المنافع والمخاطر المعروفة والمحتملة غير كافية لمنح إذن استعمال طارئ، وأشارت إلى أن السلامة لم تُراجَع إلا لدى 131 مريضاً ضُمّوا عشوائياً. أما الطلب الثاني، المقدَّم في فبراير 2022 والمبني على تحليل فئات فرعية بعد وقوع النتائج، فرُفض في 1 يوليو 2022.
هل صدرت عقوبة تنظيمية بحق الشركة التي تقف خلف VIP وأفيبتاديل؟
لا. فالبحث بالنص الكامل في قاعدة خطابات التحذير الأمريكية في سبتمبر 2026 لم يُرجع شيئاً عن أفيبتاديل، فيما كانت استعلامات الضبط تعمل. ولا يوجد في السجلات أي إجراء لهيئة الأوراق المالية أيضاً. أما ما حدث فعلاً فهو دعوى جماعية خاصة رفعها مستثمرون في يناير 2022، ثم سحبها المدّعون طواعية في يونيو 2022، فلم تفصل أي محكمة في تلك الادعاءات.
هل VIP محظور في الرياضة؟
لا. فهو لا يظهر في قائمة المحظورات لعام 2026، ولا في ملحق قانون مكافحة المنشطات الألماني. كما أن الفئة الجامعة الخاصة بالمواد غير المرخّصة لا تطاله، لأنها لا تشمل إلا المواد التي ليس لها ترخيص سارٍ من أي جهة صحية حكومية، ولأفيبتاديل تراخيص أوروبية.
ما الآثار الجانبية المعروفة لـ VIP؟
في الاستعمال الحقني المرخّص، أكثر ما يحدث هو احمرار الوجه. فقد رُصد في 16% من الحقن في تجربة الترخيص، ولدى 69 رجلاً من 308 (22.5%) في سلسلة بريطانية. أما الكدمات والنزف في موضع الحقن فيقعان في نحو 1% من الحقن، وحدث انتصاب مطوَّل مؤلم لدى رجل واحد من 308.
كم يبقى VIP في الجسم؟
لم ينشر أحد الجواب. فالبحث في PubMed عن أفيبتاديل مقترناً بالحرائك الدوائية لم يُرجع أي نتيجة في سبتمبر 2026. ولا يمكن من الأدبيات المتاحة ذكر عمر النصف ولا التوزع ولا طريق الإطراح لدى الإنسان، وهي فجوة غير معتادة في مادة مرخّصة منذ أكثر من عشر سنوات.
هل يمكن شراء VIP بوصفه ببتيد أبحاث؟
المادة الخام له مسجَّلة في الولايات المتحدة مكوّناً سائباً. كما أن المادة مدرجة في الفئة 1 من القائمة الأمريكية للتحضير الصيدلاني، أي قيد التقييم لا بين المقبولة. وليس شيء من ذلك ترخيصاً. أما الحقن تحت الجلد، وهو الشكل الذي تعرضه به السوق الرمادية، فلا ترخيص له ولا دراسة سلامة منشورة في أي مكان.
المصادر
- European Medicines Agency (2022). List of nationally authorised medicinal products — active substance: aviptadil / phentolamine mesilate. Procedure PSUSA/00010814/202202, EMA/855871/2022, 27 October 2022. Full table of national approvals: Germany 91159.00.00, Denmark 53257, 58026, 19049, 19050 and 58029, Finland 31902, France six pack presentations, Norway 13-9854, Sweden 50365, United Kingdom and Northern Ireland PL 44616/0001; marketing authorisation holder EVOLAN PHARMA AB throughout.
- Brown SM, Barkauskas CE, Grund B, Sharma S, Phillips AN, … Lane HC; ACTIV-3b/TESICO Study Group (2023). Intravenous aviptadil and remdesivir for treatment of COVID-19-associated hypoxaemic respiratory failure in the USA (TESICO): a randomised, placebo-controlled trial. The Lancet Respiratory Medicine 11(9):791–803. PMID 37348524. DOI 10.1016/S2213-2600(23)00147-9.
- NRx Pharmaceuticals, Inc. (2022). Annual report on Form 10-K for the year ended 31 December 2021, filed 31 March 2022, CIK 0001719406. Contains the wording of the November 2021 refusal, the refused accelerated-review status, the missed primary endpoint at p = 0.085, the second application of 10 February 2022, and the class action of 18 January 2022 in Item 3.
- NRx Pharmaceuticals, Inc. Press release of 1 July 2022 on the refusal of the second emergency use application.
- Youssef JG, Lavin P, Schoenfeld DA, Lee RA, Lenhardt R, … Jayaweera D (2022). The use of IV vasoactive intestinal peptide (aviptadil) in patients with critical COVID-19 respiratory failure: results of a 60-day randomized controlled trial. Critical Care Medicine 50(11):1545–1554. PMID 36044317. DOI 10.1097/CCM.0000000000005660.
- Udupa AA, Todur P, Chaudhuri S, Gupta N, Bhat VR, … Hanumaiah G (2025). Aviptadil therapy in acute respiratory distress syndrome patients: a systematic review and meta-analysis. Indian Journal of Critical Care Medicine 29(11):942–953. PMID 41368449. DOI 10.5005/jp-journals-10071-25084.
- World Anti-Doping Agency (2026). Prohibited list 2026, full text checked on 17 September 2026: no match for "aviptadil", "vasoactive", "intestinal", "VIP" or "PACAP", including the alphabetical index, against working control terms in the same file. Wording of class S0 and of method M2.2 read in the original.
- PubMed, queried on 17 September 2026 for "aviptadil AND pharmacokinetics": no records. Half-life, volume of distribution and elimination route in humans are therefore not stated on this page.
- UniProt Consortium. Entry P01282 (VIP peptides, Homo sapiens), retrieved 17 September 2026. Mature peptide at positions 125–152 of a 170-amino-acid precursor, sequence HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN, amide cap at position 152, family assignment "glucagon family", receptor function for VPAC1 and VPAC2.
- PubChem (NCBI). CID 16132300 ("Aviptadil") and CID 53314964 ("Vasoactive intestinal peptide"), retrieved 17 September 2026. Both carry C147H237N43O43S, 3326.8 g/mol and InChIKey VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N, together with CAS 40077-57-4 and UNII A67JUW790C, and a synonym list holding Invicorp, Zyesami and RLF-100.
- Scottish Medicines Consortium (2017). Aviptadil / phentolamine solution for injection (Invicorp). SMC No 1284/17, advice of 10 November 2017, published 11 December 2017. Licensed indication, product availability from November 2015, full assessment of licensing trial VP007 including its methodological weaknesses, and the note that outcomes for the licensed strength were not reported separately.
- Keijzers GB (2001). Aviptadil (Senatek). Current Opinion in Investigational Drugs 2(4):545–549. PMID 11566015. Earliest development overview of the substance.
- ChEMBL (EMBL-EBI). Entry CHEMBL1981592 (aviptadil), retrieved 17 September 2026: formula C147H237N43O43S, full molecular weight 3326.84, synonyms flagged as INN, USAN and BAN.
- Gelbe Liste Pharmindex. Active substance profile: aviptadil, retrieved 17 September 2026. Only source found for ATC code G04BE70, which is assigned to the combination. Secondary source; a cross-check in the World Health Organization ATC index was not possible.
- Dinsmore WW, Wyllie MG (2008). Vasoactive intestinal polypeptide/phentolamine for intracavernosal injection in erectile dysfunction. BJU International 102(8):933–937. PMID 18485029. DOI 10.1111/j.1464-410X.2008.07764.x. Describes the opposing mechanisms of the two combination partners.
- ClinicalTrials.gov, application programming interface version 2, individual records retrieved 17 September 2026: NCT00004494 (phase 1 in ARDS and sepsis, from 1998), NCT04843761 (ACTIV-3b/TESICO), NCT04360096 and NCT05137795 (inhaled programmes, terminated and withdrawn), NCT04844580 (Turkish inhalation trial), and NCT04433546, NCT03556020 and NCT03315507, which concern the separate molecule pemziviptadil (PB1046) and were all terminated.
- Esendagli D, Sarı N, Akhan S, Arslan S, Doğan Öntaş İA, … Inkaya AC (2025). Inhaled aviptadil for recovery of lung damage due to COVID-19. Medical Principles and Practice 34(2):191–200. PMID 39870064. DOI 10.1159/000543773. Randomised, double-blind, placebo-controlled, 80 patients at nine centres.
- Gao C, Lu X (2026). Methodological considerations in a trial of inhaled aviptadil for COVID-19 pneumonia. Medical Principles and Practice 35(1):90–91. PMID 40928995. DOI 10.1159/000548272.
- Charles EJ, Shaikh FA, Nemeth ZH (2026). Inhaled aviptadil for post-COVID lung injury: early promise, future directions. Medical Principles and Practice 35(1):95–96. PMID 40675136. DOI 10.1159/000547366.
- Al-Mitwalli A, Holden F, Di Giovanni A, Gobbo A, Shah M, Chiriaco G, Sangster P, Ralph D, Lee WG (2025). Intracavernosal injection of aviptadil and phentolamine for refractory erectile dysfunction. The Journal of Sexual Medicine 22(5):726–730. PMID 40192471. DOI 10.1093/jsxmed/qdaf067. Largest published series: 308 men, mean follow-up 13.3 months.
- Pellesi L, Al-Karagholi MA, De Icco R, Coskun H, Elbahi FA, … Ashina M (2021). Effect of vasoactive intestinal polypeptide on development of migraine headaches: a randomized clinical trial. JAMA Network Open 4(8):e2118543. PMID 34357396. DOI 10.1001/jamanetworkopen.2021.18543.
- Amin FM, Hougaard A, Schytz HW, Asghar MS, Lundholm E, … Ashina M (2014). Investigation of the pathophysiological mechanisms of migraine attacks induced by pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide-38. Brain 137(Pt 3):779–794. PMID 24501094. DOI 10.1093/brain/awt369. Head-to-head comparison of VIP and PACAP38 in 22 evaluable patients.
- Bedfordshire and Luton Joint Prescribing Committee (2019). Aviptadil / phentolamine injection for erectile dysfunction. JPC Bulletin 284, December 2019. Formulary status "specialist initiation, GP continuation"; presentation as a ready-to-use solution in a glass ampoule; adverse reaction rate of approximately 10 per cent per the summary of product characteristics; contraindication with heparin and oral anticoagulants.
- NRx Pharmaceuticals, Inc. (2023). Annual report on Form 10-K for the year ended 31 December 2022, filed 31 March 2023. Records the March 2020 investigational application and its clearance, the November 2022 settlement with the development partner, and the company's own description of the results alongside the regulator's classification of them as hypothesis generating. Item 3 names only an arbitration over a fee claim, no regulator proceeding.
- openFDA, dataset drugsfda, queries
openfda.generic_name:"aviptadil"andproducts.active_ingredients.name:"AVIPTADIL", 17 September 2026: no matches. No American application of any kind. - Health Canada, drug product database, active-ingredient endpoint, 17 September 2026: empty result, against 4 records for the control substance phentolamine and 51 for somatropin.
- Swissmedic, extended list of authorised human medicines (29,625 text cells), 17 September 2026: no match for aviptadil, Invicorp, phentolamine or "vasoaktiv", against 10 matches for alprostadil and 19 for tirzepatide.
- Therapeutic Goods Administration (Australia): the register search was unreachable on 17 September 2026, including for the control query, and the full text of the Poisons Standard instrument F2026L00633 could not be downloaded. Australia is therefore recorded as unverified rather than as absent.
- European Commission, Union register of medicinal products, lists of current and expired authorisations, 17 September 2026: no match for aviptadil, Invicorp or phentolamine in either list, against working controls. No central European approval was ever granted or withdrawn.
- U.S. Securities and Exchange Commission, EDGAR full-text search, 17 September 2026: 235 documents mention aviptadil; combined with "SEC investigation" the search returns none, and with "subpoena" only unrelated contract exhibits.
- U.S. Food and Drug Administration, warning letters, full-text search 17 September 2026: 0 hits for "aviptadil", "Zyesami" and "vasoactive intestinal", against 44 for "peptide", 146 for "semaglutide" and 112 for "tirzepatide" through the same interface.
- openFDA, NDC directory, query
generic_name:"aviptadil", database state 16 September 2026: three bulk-ingredient registrations, no finished medicine. Registrations dated 2 June 2021, 1 July 2025 and 4 July 2026. - U.S. Food and Drug Administration (2026). Bulk drug substances nominated for use in compounding under section 503A, document state 14 May 2026: "Vasoactive Intestinal Peptide" appears in category 1, substances under evaluation, and not on the final list under 21 CFR 216.23.
- Germany, annex to section 2(3) of the anti-doping act, official citation BGBl. 2023 I no. 67, checked 17 September 2026: no entry for aviptadil, "vasoaktiv", VIP or PACAP, against present control entries for somatropin, erythropoietin and growth hormone.
كيف تستشهد بهذه الصفحة
استُعلم عن كل سجل خلف جدول الأوضاع في 17 سبتمبر 2026، مع قيدين: التراخيص الأوروبية موثّقة حتى 27 أكتوبر 2022، وأستراليا لم يتيسّر التحقق منها البتة.
myPeptides Research & Editing. (2026). VIP (أفيبتاديل): ما تقوله التجارب، والوضع التنظيمي، والسلامة. الإصدار 1.0، 17 سبتمبر 2026. سجل myPeptides للببتيدات. مُسترجَع من https://mypep.app/peptides/vip
طريقة إعداد صفحات هذا السجل وتصنيفها موضحة في المنهجية؛ والسجل الكامل في الببتيدات.
| الإصدار | التاريخ | التغيير |
|---|---|---|
| 1.0 | 2026-09-17 | النشر الأول |
آخر تحقق: 17 سبتمبر 2026. المراجعة التالية: عند أي تأكيد للتراخيص الأوروبية بعد 2022، أو عند أي نتيجة من السجل الأسترالي، أو عند نشر أي حرائك دوائية بشرية.