Co to jest woda bakteriostatyczna?
Woda bakteriostatyczna to jałowa woda do wstrzykiwań z dodatkiem konserwantu przeciwdrobnoustrojowego, w praktyce alkoholu benzylowego w stężeniu 0,9 procent. Konserwant hamuje namnażanie się bakterii, zamiast je zabijać, i właśnie to pozwala wielokrotnie nakłuwać ten sam pojemnik. Farmakopea Stanów Zjednoczonych definiuje ją jako rozpuszczalnik pakowany w pojemniki nie większe niż 30 ml.
Wszystko inne wynika z tego jednego dodanego składnika. To on wyznacza wielkość pojemnika, zasadę dotyczącą terminu przydatności do użycia (ang. beyond-use date, BUD), ostrzeżenie dotyczące noworodków na etykiecie i w ogóle to, że preparat traktuje się jako wielodawkowy.
Co faktycznie definiuje farmakopea
Definicja znajduje się w dwóch tekstach farmakopealnych. Monografia USP stanowi, że Bacteriostatic Water for Injection przygotowuje się z wody do wstrzykiwań, która jest wyjałowiona i odpowiednio zapakowana i zawiera jeden lub kilka odpowiednich środków przeciwdrobnoustrojowych. Rozdział ogólny USP 1231, Water for Pharmaceutical Purposes, mówi jaśniej o przeznaczeniu. Opisuje preparat jako jałową wodę do wstrzykiwań, do której dodano jeden lub kilka odpowiednich konserwantów przeciwdrobnoustrojowych, stwierdza, że służy jako rozpuszczalnik przy sporządzaniu produktów pozajelitowych, najczęściej produktów wielodawkowych, z których zawartość pobiera się wielokrotnie, i odnotowuje, że może być pakowany w pojemniki jednodawkowe lub wielodawkowe o pojemności nie większej niż 30 ml.
Górna granica 30 ml nie jest decyzją marketingową. To farmakopealny limit opakowania, który istnieje dlatego, że pojemnik z płynem zawierającym konserwant ma być nakłuwany wiele razy w ograniczonym czasie, a nie opróżniony od razu.
Łańcuch farmakopealny: od konserwantu zależą zarówno limit pojemnika, jak i format wielodawkowy oraz zasada dotycząca terminu przydatności do użycia.
| Właściwość | Bacteriostatic Water for Injection, USP | Gdzie to zapisano |
|---|---|---|
| Podstawa | woda do wstrzykiwań, wyjałowiona i odpowiednio zapakowana | monografia USP |
| Dodana substancja | jeden lub kilka odpowiednich konserwantów przeciwdrobnoustrojowych | monografia USP, USP 1231 |
| Konserwant w praktyce | alkohol benzylowy, 0,9% (9 mg/ml) lub 1,1% (11 mg/ml) | etykieta FDA |
| Pojemnik | jednodawkowy lub wielodawkowy, nie większy niż 30 ml | USP 1231 |
| pH | 5,7, zakres od 4,5 do 7,0 | etykieta FDA |
| Deklarowane przeznaczenie | rozpuszczalnik do preparatów pozajelitowych, zwykle produktów wielodawkowych, z których pobiera się zawartość wielokrotnie | USP 1231 |
| Deklarowane wskazanie | „wyłącznie do rozcieńczania lub rozpuszczania leków przeznaczonych do wstrzyknięć dożylnych, domięśniowych lub podskórnych, zgodnie z instrukcjami producenta podawanego leku” | etykieta FDA |
| Przechowywanie | od 20 do 25 °C | etykieta FDA |
| Status prawny w Stanach Zjednoczonych | „Rx only” | etykieta FDA |
Wartości z farmakopei i etykiety przytoczone w celach informacyjnych; to nie jest zalecenie dawkowania ani porada medyczna.
Co znaczy „bakteriostatyczny”
To słowo jest użyte bardzo precyzyjnie. Środek bakteriostatyczny hamuje namnażanie się bakterii; bakteriobójczy zmniejsza ich populację. W literaturze o środkach przeciwdrobnoustrojowych oddzielają je od siebie minimalne stężenie hamujące, czyli najniższe stężenie, które zapobiega widocznemu wzrostowi, oraz minimalne stężenie bakteriobójcze, czyli najniższe stężenie, które zmniejsza wyjściową populację mniej więcej o 99,99 procent. Pankey i Sabath, omawiając to rozróżnienie w 2004 roku na łamach Clinical Infectious Diseases, zauważyli, że granice między tymi kategoriami nie są ostre: środki nazywane bakteriobójczymi często nie zabijają wszystkich drobnoustrojów w ciągu 18 do 24 godzin, a większość środków bakteriostatycznych w tym samym czasie zabija znaczną część początkowo wprowadzonych drobnoustrojów.
W przypadku rozpuszczalnika praktyczne znaczenie jest wąskie. Płyn z konserwantem hamuje wzrost niewielkiej liczby drobnoustrojów, które mogą dostać się do środka przy przebiciu zamknięcia. Nie wyjaławia zamknięcia, nie ratuje pojemnika, który już został skażony, i nie przedłuża jałowości, z jaką zamknięty pojemnik opuścił fabrykę.
| Termin | Co opisuje | Co z tego wynika |
|---|---|---|
| Jałowy | wolny od żywych drobnoustrojów w chwili wytworzenia i zamknięcia | dotyczy zamkniętego pojemnika, a nie tego, co dzieje się po nakłuciu |
| Bakteriostatyczny | hamuje namnażanie się bakterii | wzrost niewielkiej wprowadzonej populacji zostaje zahamowany, ale nie zostaje ona wyeliminowana |
| Bakteriobójczy | zmniejsza populację bakterii, umownie o 99,99 procent | opisuje aktywne zmniejszenie, którego konserwant w stężeniach konserwujących nie musi osiągać |
| Zakonserwowany | zawiera środek przeciwdrobnoustrojowy, który przeszedł badanie skuteczności przeciwdrobnoustrojowej według rozdziału ogólnego USP 51 | warunek 28-dniowego terminu przydatności do użycia z rozdziału ogólnego USP 797 |
Terminologia i zasady farmakopealne przytoczone w celach informacyjnych; to nie jest zalecenie dawkowania ani porada medyczna.
Alkohol benzylowy – jedyny dodany składnik
Alkohol benzylowy to alkohol aromatyczny o wzorze C7H8O, który Europejska Agencja Leków opisuje jako substancję pomocniczą stosowaną ze względu na właściwości konserwujące i jako środek ułatwiający rozpuszczanie. W organizmie jest metabolizowany do kwasu benzoesowego. Bis i współpracownicy określają go jako najpowszechniej stosowany konserwant przeciwdrobnoustrojowy w wielodawkowych preparatach białkowych – i dlatego w literaturze o stabilności peptydów i białek pojawia się równie często jak na etykiecie wody.
Deklarowane stężenie łatwo przeliczyć na całkowitą zawartość w pojemniku, a właśnie na tej wartości opiera się literatura o narażeniu.
| Deklarowane stężenie | Na mililitr | W pojemniku 10 ml | W pojemniku 30 ml |
|---|---|---|---|
| 0,9% | 9 mg | 90 mg | 270 mg |
| 1,1% | 11 mg | 110 mg | 330 mg |
Wyłącznie przeliczenie jednostek; to nie jest zalecenie dawkowania ani porada medyczna.
Co mówi etykieta FDA
Etykieta Bacteriostatic Water for Injection, USP opublikowana w DailyMed jest krótka i niemal w całości dotyczy konserwantu, a nie wody.
| Element etykiety | Brzmienie (w tłumaczeniu) |
|---|---|
| Opis | „jałowy, apirogenny preparat wody do wstrzykiwań zawierający 0,9% (9 mg/ml) lub 1,1% (11 mg/ml) alkoholu benzylowego” |
| Pojemnik | „dostarczany w pojemniku wielodawkowym, z którego można wielokrotnie pobierać zawartość” |
| Wskazanie | „wskazany wyłącznie do rozcieńczania lub rozpuszczania leków przeznaczonych do wstrzyknięć dożylnych, domięśniowych lub podskórnych, zgodnie z instrukcjami producenta” |
| Noworodki | „NOT FOR USE IN NEONATES”, czyli nie stosować u noworodków; alkohol benzylowy „wiązano z toksycznością u noworodków” |
| Noworodki, ciąg dalszy | etykieta stwierdza, że w tej grupie „należy stosować wyłącznie jałową wodę do wstrzykiwań bez konserwantów” |
| Podanie okołordzeniowe | „preparatów pozajelitowych zawierających alkohol benzylowy nie należy stosować w znieczuleniu zewnątrzoponowym ani podpajęczynówkowym” |
| Podanie bez substancji rozpuszczonej | „dożylne podanie Bacteriostatic Water for Injection bez substancji rozpuszczonej może spowodować hemolizę” |
| Toniczność | nie do stosowania dożylnego, „chyba że osmolarne stężenie dodatków daje mieszaninę w przybliżeniu izotoniczną” |
| Status prawny | „Rx only” |
| Przechowywanie | „Store at 20 to 25°C (68 to 77°F)”, czyli przechowywać w podanym zakresie temperatur |
Wartości z farmakopei i etykiety przytoczone w celach informacyjnych; to nie jest zalecenie dawkowania ani porada medyczna.
Dwa z tych wierszy łatwo źle odczytać. Wskazanie nie jest ogólnym przyzwoleniem na rozcieńczanie czegokolwiek: jest wyraźnie podporządkowane instrukcjom producenta leku, który się rozpuszcza. A ostrzeżenie przed hemolizą dotyczy samej wody, a nie konserwantu. Woda bez substancji rozpuszczonej jest hipotoniczna, a hipotoniczny płyn, który dostaje się do krwiobiegu, rozrywa czerwone krwinki – dlatego toniczność gotowej mieszaniny jest na etykiecie osobną kwestią.
Skąd się wzięło ostrzeżenie dotyczące noworodków
To ostrzeżenie nie jest pustą formułką. W 1982 roku Gershanik i współpracownicy opisali w New England Journal of Medicine dziesięcioro wcześniaków, u których wystąpiły postępujące pogorszenie stanu neurologicznego, ciężka kwasica metaboliczna, oddech typu gasping i zapaść krążeniowa; przyczyną okazał się alkohol benzylowy w roztworach do przepłukiwania. W tym samym roku CDC odnotowały w Morbidity and Mortality Weekly Report szesnaście takich zgonów, wraz z zaleceniem FDA, by roztworów do przepłukiwania naczyń zawierających alkohol benzylowy nie stosować u noworodków, a rozpuszczalników z tym konserwantem nie używać do przygotowywania leków dla tych dzieci.
Stanowisko europejskie przedstawia dokument EMA w formie pytań i odpowiedzi na temat alkoholu benzylowego jako substancji pomocniczej, który agencja stosuje jako podstawę oceny zawartości alkoholu benzylowego we wnioskach o dopuszczenie produktów leczniczych do obrotu. Odnotowano w nim, że podawanie dożylne w zakresie od 100 do 200 mg/kg/dobę wiązano z zespołem gaspingu (gasping syndrome) u wcześniaków, że problemem jest kumulacja wynikająca z niedojrzałości metabolicznej oraz że najmniejsza ilość, przy której może wystąpić toksyczność, nie jest znana. EMA zauważa też, że dzieci poniżej trzech lat mogą metabolizować tę substancję mniej sprawnie niż dorośli.
| Pytanie | Stanowisko odnotowane przez EMA |
|---|---|
| Zgłaszany zakres toksyczny, podanie dożylne | od 100 do 200 mg/kg/dobę, wiązane z zespołem gaspingu u wcześniaków |
| Próg, od którego wymagana jest informacja w ulotce | zero, dla wszystkich dróg podania |
| Noworodki | nie podawać niemowlętom do czwartego tygodnia życia inaczej niż z zalecenia lekarza |
| Dzieci poniżej trzech lat | EMA odnotowuje, że metabolizm może być mniej sprawny niż u dorosłych, i wymaga odpowiedniej informacji w ulotce |
| Zaburzenia czynności wątroby lub nerek | EMA wskazuje kumulację i ryzyko kwasicy metabolicznej jako powód, dla którego zawartość alkoholu benzylowego ocenia się u tych pacjentów osobno |
Wartości referencyjne stosowane przez urzędy rejestracyjne przytoczone za dokumentem EMA; to nie jest zalecenie dawkowania ani porada medyczna.
Te liczby to kryteria oceny, które urzędy stosują do zawartości substancji pomocniczej w dopuszczonych do obrotu produktach leczniczych; nie są dopuszczalną ilością dla żadnej konkretnej osoby.
Trwałość w skrócie
Dla nieotwartego pojemnika obowiązuje wydrukowana na nim data ważności, a zalecenie przechowywania z etykiety to od 20 do 25 °C. Po nakłuciu zamknięcia rozdział ogólny USP 797 określa dla pojemnika wielodawkowego z płynem zawierającym konserwant termin przydatności do użycia wynoszący 28 dni, o ile producent nie określi inaczej, a zalecenia CDC dotyczące bezpieczeństwa wstrzyknięć powtarzają tę samą liczbę, dodając, że nakłutą fiolkę należy opisać datą. Te 28 dni to zasada dotycząca pojemnika, a nie twierdzenie o stabilności czegokolwiek, co się w nim rozpuści. Różnicę między pojemnikiem nieotwartym a nakłutym, kwestię przechowywania w lodówce oraz to, co obejmuje zasada 28 dni, a czego nie, omawiamy w tekście o tym, ile wytrzymuje woda bakteriostatyczna.
Co zmienia konserwant
Zarówno wodę bakteriostatyczną, jak i jej odpowiednik bez konserwantu sporządza się z wody do wstrzykiwań; do pierwszej dodaje się środek przeciwdrobnoustrojowy, do drugiej – nie. Ta jedna różnica sprawia, że pierwszą pakuje się w pojemniki do 30 ml przeznaczone do wielokrotnego nakłuwania, a drugą w pojemniki do 1 l do jednorazowego pobrania, i że ich terminy przydatności do użycia liczy się odpowiednio w tygodniach i w godzinach. Porównanie z wodą jałową bez konserwantu i z solą fizjologiczną omawiamy osobno w tekście woda bakteriostatyczna a woda jałowa.
pH i brak buforu
Etykieta FDA podaje pH 5,7 przy dopuszczalnym zakresie od 4,5 do 7,0, czyli lekko kwaśne. Ważniejsze od samej liczby jest to, czego brakuje: układu buforowego. Buforowany nośnik przeciwdziała zmianie pH, gdy coś się w nim rozpuści; niebuforowany – nie. pH gotowego roztworu wyznacza więc substancja rozpuszczona i jej przeciwjon, a nie woda, a przy łączeniu kilku niebuforowanych roztworów ich wartości pH mogą się zmieniać bez przeciwdziałania układu buforowego. Ten mechanizm i wytrącanie, które może po nim nastąpić, opisano w tekście o łączeniu peptydów w jednej strzykawce.
Woda bakteriostatyczna do peptydów
„Bac water” to popularny angielski skrót, a powód, dla którego kojarzy się go z liofilizowanymi peptydami, wynika z postaci preparatu i sposobu jego używania, a nie z właściwości chemicznych. Liofilizowany proszek w pojemniku wielodawkowym jest przeznaczony do wielokrotnego pobierania po rozpuszczeniu, a wielokrotne pobieranie z jednego pojemnika jest uznaną praktyką tylko tam, gdzie obecny jest konserwant. Rozdział ogólny USP 1231 wymienia dokładnie ten przypadek zastosowania, a rozdział ogólny USP 797 przypisuje 28-dniowy termin przydatności do użycia wyłącznie pojemnikom z płynem zawierającym konserwant. To, jaki rozpuszczalnik pasuje do danego preparatu, określają jego własne instrukcje; w przypadku zarejestrowanego leku decydują etykieta i ulotka, a żadna ogólna reguła dotycząca wody nie ma przed nimi pierwszeństwa.
Literatura farmaceutyczna odnotowuje też, że konserwant w roztworze peptydu czy białka nie jest obojętnym składnikiem. Alkohol benzylowy może oddziaływać z cząsteczką, którą konserwuje, a to, czy w ogóle to robi i w jakim kierunku, zależy od konkretnej badanej cząsteczki i substancji pomocniczej.
| Opisana obserwacja | Badany układ | Źródło |
|---|---|---|
| Alkohol benzylowy wywoływał agregację zależną od stężenia, przez częściowe, a nie całkowite rozwinięcie struktury białka; pozorna temperatura agregacji spadała liniowo wraz ze wzrostem stężenia | rekombinowany interferon | Bis i wsp., Journal of Pharmaceutical Sciences, 2015 |
| Alkohol benzylowy nasilał agregację w rozpuszczonych preparatach liofilizowanych; jako czynniki decydujące wskazano zaburzenie struktury podczas liofilizacji, stężenie białka i temperaturę przechowywania | rekombinowane białko będące antagonistą receptora | Roy i wsp., Journal of Pharmaceutical Sciences, 2005 |
| Alkohol benzylowy nie wykazywał wykrywalnej interakcji z peptydem i nie wywoływał agregacji; m-krezol w stężeniu 1% (m/v) tworzył nierozpuszczalne agregaty przez interakcje w określonych miejscach cząsteczki | jeden acylowany peptyd złożony z 31 reszt aminokwasowych (acylopeptyd A) | Li, Falk i wsp., Molecular Pharmaceutics, 2022 |
Opublikowane obserwacje dotyczące stabilności przytoczone w celach informacyjnych; opisują badane preparaty, a nie jakiekolwiek inne, i nie są zaleceniem stosowania.
Z tej literatury wynika, że zgodność ustala się doświadczalnie – dla każdego preparatu osobno. Zarejestrowane produkty wielodawkowe mają takie dane, bo uzyskano je w trakcie prac nad preparatem. Związki, które nie są zarejestrowanymi lekami, ich nie mają, a sam brak danych o preparacie jest tu istotnym faktem, a nie luką, którą można wypełnić przez analogię. Warunki przechowywania roztworu po rekonstytucji to jeszcze inna kwestia, omówiona w tekstach o tym, jak przechowywać peptydy, oraz o fiolkach z peptydami.
Gdzie woda pojawia się w obliczeniach przy rekonstytucji
W obliczeniach dotyczących ilości substancji woda ma tylko jedną rolę: wnosi objętość. Ilość substancji stałej w pojemniku podzielona przez objętość dodanego rozpuszczalnika daje stężenie w mg/ml, a od tego stężenia zależy każde późniejsze przeliczenie na jednostki strzykawki; to dzielenie wykonuje kalkulator wody bakteriostatycznej, mg, ml i j.m. nie są jednostkami wymiennymi, a same oznaczenia objętości omawia tekst o odczytywaniu strzykawki U-100. Ogólną procedurę opisano w tekście o rekonstytucji peptydów.
Wyłącznie przelicznik matematyczny; to nie jest zalecenie dawkowania ani porada medyczna.
Wydawanie na receptę i to, o czym decyduje etykieta
Amerykańska etykieta zawiera adnotację „Rx only” – jest to informacja o klasyfikacji według prawa Stanów Zjednoczonych i nic ponadto. Oznaczenie farmakopealne i klasyfikacja prawna to dwie różne rzeczy: nazwa USP jest normą jakości opracowywaną i aktualizowaną przez instytucję farmakopealną, a o tym, czy preparat jest wydawany na receptę, tylko w aptece, czy nie jest w ogóle sklasyfikowany, decydują przepisy farmaceutyczne każdego kraju – i nigdzie z pierwszego nie wynika drugie. Gdy przygotowuje się zarejestrowany lek, dokumentem rozstrzygającym pozostaje jego własna etykieta lub Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL).
Częste pytania
Co to jest woda bakteriostatyczna?
Woda bakteriostatyczna to jałowa woda do wstrzykiwań z dodatkiem jednego lub kilku konserwantów przeciwdrobnoustrojowych – tak definiuje ją Farmakopea Stanów Zjednoczonych. Konserwantem jest zwykle alkohol benzylowy w stężeniu 0,9 procent (9 mg/ml). To farmakopealny rozpuszczalnik, a nie lek sam w sobie, a rozdział ogólny USP 1231 stanowi, że pakuje się go w pojemniki nie większe niż 30 ml.
Co oznacza „bakteriostatyczny”?
Bakteriostatyczny znaczy hamujący wzrost, a nie zabijający. Środek bakteriostatyczny hamuje wzrost populacji bakterii, a bakteriobójczy ją zmniejsza; w literaturze rozróżnia się je za pomocą minimalnego stężenia hamującego i minimalnego stężenia bakteriobójczego. W praktyce te kategorie się nakładają, a płyn bakteriostatyczny w żadnym razie nie jest środkiem sterylizującym ani dezynfekującym.
Co to jest Bacteriostatic Water for Injection, USP?
Bacteriostatic Water for Injection, USP to farmakopealna nazwa preparatu opisanego w Farmakopei Stanów Zjednoczonych i na odpowiadającej mu etykiecie FDA. Etykieta ta opisuje jałowy, apirogenny preparat wody do wstrzykiwań zawierający 0,9 procent (9 mg/ml) lub 1,1 procent (11 mg/ml) alkoholu benzylowego, dostarczany w pojemniku wielodawkowym i wskazany wyłącznie do rozcieńczania lub rozpuszczania leków zgodnie z instrukcjami producenta danego leku.
Do czego służy woda bakteriostatyczna?
Etykieta FDA stanowi, że preparat jest wskazany wyłącznie do rozcieńczania lub rozpuszczania leków przeznaczonych do wstrzyknięć dożylnych, domięśniowych lub podskórnych, zgodnie z instrukcjami producenta podawanego leku. To nośnik farmaceutyczny, a nie leczenie samo w sobie, a o tym, czy rozpuszczalnik z konserwantem jest odpowiedni, decyduje oznakowanie preparatu, który się rozpuszcza.
Dlaczego woda bakteriostatyczna to standardowy rozpuszczalnik do fiolek wielodawkowych?
Woda bakteriostatyczna jest standardowym rozpuszczalnikiem do pojemników wielodawkowych, bo to dopiero konserwant sprawia, że wielokrotne nakłuwanie jednego pojemnika w ogóle jest uznaną praktyką. Rozdział ogólny USP 1231 opisuje wodę bakteriostatyczną jako przeznaczoną do produktów wielodawkowych, z których zawartość pobiera się wielokrotnie, a rozdział ogólny USP 797 wiąże 28-dniowy termin przydatności do użycia nakłutego pojemnika z obecnością konserwantów przeciwdrobnoustrojowych. Pojemnik z płynem bez konserwantu po pierwszym nakłuciu traktuje się zupełnie inaczej. To, czy dany preparat jest zgodny z rozpuszczalnikiem zawierającym konserwant, rozstrzygają instrukcje dla tego preparatu, a nie rozpuszczalnik.
Czy woda bakteriostatyczna jest na receptę?
Amerykańska etykieta Bacteriostatic Water for Injection, USP zawiera adnotację Rx only. Poza Stanami Zjednoczonymi nie ma jednej odpowiedzi: nazwa farmakopealna to norma jakości, a o tym, czy preparat wydaje się na receptę, decyduje prawo farmaceutyczne danego kraju. Oznaczenie USP nie mówi więc nic o tym, jak preparat jest sklasyfikowany w jakimkolwiek innym porządku prawnym.
Jakie pH ma woda bakteriostatyczna?
Etykieta FDA podaje pH 5,7 przy dopuszczalnym zakresie od 4,5 do 7,0. Płyn nie jest buforowany, więc ma znikomą zdolność utrzymywania tej wartości, gdy coś się w nim rozpuści – pH powstałego roztworu wyznacza substancja rozpuszczona, a nie woda.
Źródła
- Monografia USP-NF, Bacteriostatic Water for Injection, United States Pharmacopeial Convention: https://doi.usp.org/USPNF/USPNF_M88830_03_01.html
- Rozdział ogólny USP 1231, Water for Pharmaceutical Purposes, USP-NF, United States Pharmacopeial Convention (definicje Water for Injection, Sterile Water for Injection i Bacteriostatic Water for Injection, w tym limit pojemnika 30 ml): https://doi.usp.org/USPNF/USPNF_M99956_07_01.html
- Etykieta FDA, Bacteriostatic Water for Injection, USP, w serwisie DailyMed (US National Library of Medicine): https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?setid=42c6938e-f747-ae13-e063-6294a90a59a3
- Etykieta FDA, Bacteriostatic Water for Injection, USP, drugi wpis w DailyMed (pH, przechowywanie, ostrzeżenie przed hemolizą): https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?setid=ccadcf46-6a6f-436b-9bbc-17e2983a335f
- Rozdział ogólny USP 797, Pharmaceutical Compounding, Sterile Preparations, Revision Bulletin: „The beyond-use date (BUD) for an opened or entered (e.g., needle-punctured) multiple-dose container with antimicrobial preservatives is 28 days (see Antimicrobial Effectiveness Testing 51), unless otherwise specified by the manufacturer.” https://www.pbm.va.gov/linksotherresources/docs/usp797pharmaceuticalcompoundingsterilecompounding.pdf
- Centers for Disease Control and Prevention, Preventing Unsafe Injection Practices (opisywanie datą i wyrzucanie fiolek wielodawkowych w ciągu 28 dni): https://www.cdc.gov/injection-safety/hcp/clinical-safety/index.html
- Europejska Agencja Leków, Questions and answers on benzyl alcohol used as an excipient in medicinal products for human use, EMA/CHMP/508188/2013: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/questions-and-answers-benzyl-alcohol-used-excipient-medicinal-products-human-use_en.pdf
- Gershanik J, Boecler B, Ensley H, McCloskey S, George W. The gasping syndrome and benzyl alcohol poisoning. New England Journal of Medicine 1982;307(22):1384–1388: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7133084/
- Pankey GA, Sabath LD. Clinical relevance of bacteriostatic versus bactericidal mechanisms of action in the treatment of Gram-positive bacterial infections. Clinical Infectious Diseases 2004;38(6):864–870: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14999632/
- Bis RL, Singh SM, Cabello-Villegas J, Mallela KMG. Role of benzyl alcohol in the unfolding and aggregation of interferon alpha-2a. Journal of Pharmaceutical Sciences 2015;104(2):407–415: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25100180/
- Roy S, Jung R, Kerwin BA, Randolph TW, Carpenter JF. Effects of benzyl alcohol on aggregation of recombinant human interleukin-1-receptor antagonist in reconstituted lyophilized formulations. Journal of Pharmaceutical Sciences 2005;94(2):382–396: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15614819/
- Li M, Falk BT, et al. Molecular mechanism of antimicrobial excipient-induced aggregation in parenteral formulations of peptide therapeutics. Molecular Pharmaceutics 2022;19(9):3267–3278: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35917158/
- Centers for Disease Control and Prevention. Neonatal deaths associated with use of benzyl alcohol – United States. Morbidity and Mortality Weekly Report 1982;31(22):290–291: https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00001109.htm
Wszystko powyżej opisuje normy farmakopealne, brzmienie etykiet i opublikowane dane o stabilności; nic z tego nie jest zaleceniem stosowania. Jeśli w grę wchodzi zarejestrowany lek, dokumentem rozstrzygającym jest zatwierdzona etykieta lub Charakterystyka Produktu Leczniczego, a pytania o konkretny preparat należy kierować do wykwalifikowanego lekarza lub farmaceuty.