抑菌注射用水是什么？
抑菌注射用水是加了抗微生物防腐剂的无菌注射用水，实际用的防腐剂是 0.9% 的苯甲醇。这种防腐剂抑制细菌繁殖，而不是把细菌杀死；同一个容器之所以能被反复穿刺，靠的正是这一点。《美国药典》把它定义为一种稀释剂，包装容器不超过 30 mL。
其余的一切，都是这一样多加进去的成分带来的：容器的容量上限、使用期限的惯例、说明书上那条新生儿警告，以及它为什么会被当作多剂量制剂来对待。
药典究竟定义了什么
定义来自两份药典文本。USP 各论写的是，抑菌注射用水“由注射用水制备，经灭菌并适当包装，含一种或多种适宜的抗微生物剂”。《美国药典》通则〈1231〉“制药用水”则把用途讲得更明白：它把这种制剂描述为“已加入一种或多种适宜抗微生物防腐剂的无菌注射用水”，写明其用途是作为肠外制剂配制过程中的稀释剂，最典型的场景是供反复抽取内容物的多剂量产品使用，并记载它可以装在单剂量或多剂量容器中，容量不超过 30 mL。
30 mL 这条上限不是营销决定，而是药典的包装限制。它之所以存在，是因为一个含防腐剂的容器，预期是在一段有限的时间里被穿刺很多次，而不是一次性用完。
药典链条：容器容量上限、多剂量形式和使用期限惯例，全都挂在防腐剂这一样东西上。
| 项目 | Bacteriostatic Water for Injection, USP | 出处 |
|---|---|---|
| 基础 | 注射用水，经灭菌并适当包装 | USP 各论 |
| 加入的物质 | 一种或多种适宜的抗微生物防腐剂 | USP 各论、USP〈1231〉 |
| 实际使用的防腐剂 | 苯甲醇，0.9%（9 mg/mL）或 1.1%（11 mg/mL） | FDA 说明书 |
| 容器 | 单剂量或多剂量，容量不超过 30 mL | USP〈1231〉 |
| pH | 5.7，范围 4.5 至 7.0 | FDA 说明书 |
| 载明的用途 | 肠外制剂的稀释剂，典型场景是需要反复抽取的多剂量制剂 | USP〈1231〉 |
| 载明的适应症 | “仅用于按待给药药物生产企业的说明，稀释或溶解供静脉、肌内或皮下注射的药物” | FDA 说明书 |
| 贮藏 | 20 至 25 °C | FDA 说明书 |
| 美国的法定分类 | “Rx only” | FDA 说明书 |
药典与说明书数值仅供参考，不构成剂量建议，也不是医疗建议。
“抑菌”这个词的确切含义
这个词的含义相当精确。抑菌剂抑制细菌繁殖，杀菌剂则让群体数量下降。在抗微生物文献里，两者由最低抑菌浓度和最低杀菌浓度分开：前者是能阻止可见生长的最低浓度，后者是能让起始群体大致下降 99.99% 的最低浓度。Pankey 与 Sabath 在 2004 年《Clinical Infectious Diseases》上回顾这一区分时指出，这两类并不纯粹——被称为杀菌的药物常常做不到在 18 至 24 小时内杀光每一个菌，而多数抑菌药物在同样的时间窗里其实杀掉了相当一部分接种菌量。
放到稀释剂上，这个词的含义就很有限了。含防腐剂的液体压制的，是胶塞被穿刺时可能被带进去的那少量微生物。它不会给胶塞灭菌，救不回一个已经被污染的容器，也不会延长密封容器出厂时所带的那份无菌性。
| 术语 | 它描述的是什么 | 由此得出什么 |
|---|---|---|
| 无菌 | 在生产并密封的那一刻不含活微生物 | 适用于密封的容器，不适用于被穿刺之后 |
| 抑菌 | 抑制细菌繁殖 | 被带进去的少量菌被压住，而不是被清除 |
| 杀菌 | 使细菌群体数量下降，惯例上按 99.99% 计 | 描述的是一次主动的削减，而防腐剂在防腐浓度下并不需要达到这个程度 |
| 含防腐剂 | 含有已通过《美国药典》通则〈51〉抑菌效力检查的抗微生物剂 | 通则〈797〉里 28 天使用期限的前提条件 |
术语与药典惯例仅供参考，不构成剂量建议，也不是医疗建议。
苯甲醇：唯一被加进去的那一样成分
苯甲醇是一种芳香醇，分子式 C7H8O；欧洲药品管理局把它描述为一种因防腐性质而使用的辅料，同时也是增溶剂。它在体内代谢为苯甲酸。Bis 等人把它称为多剂量蛋白制剂中使用最广的抗微生物防腐剂——这也是为什么，它在肽和蛋白的稳定性文献里出现的频率，和它出现在一张水的说明书上的频率一样高。
标示浓度可以直接换算成每个容器里的总含量，而这正是暴露量文献所使用的那个数字。
| 标示浓度 | 每 mL | 10 mL 容器中 | 30 mL 容器中 |
|---|---|---|---|
| 0.9% | 9 mg | 90 mg | 270 mg |
| 1.1% | 11 mg | 110 mg | 330 mg |
仅为单位换算，不构成剂量建议，也不是医疗建议。
FDA 说明书写了什么
DailyMed 上公开的 Bacteriostatic Water for Injection, USP 说明书很短，而其中几乎每一行说的都是防腐剂，不是水。
| 说明书项目 | 原文所写 |
|---|---|
| 性状 | “无菌、无热原的注射用水制剂，含 0.9%（9 mg/mL）或 1.1%（11 mg/mL）苯甲醇” |
| 容器 | “以多剂量容器供应，可从中反复抽取” |
| 适应症 | “仅用于按生产企业的说明，稀释或溶解供静脉、肌内或皮下注射的药物” |
| 新生儿 | “新生儿禁用”；苯甲醇“与新生儿的毒性存在关联” |
| 新生儿，续 | 说明书写明，这一人群“只应使用不含防腐剂的无菌注射用水” |
| 椎管内途径 | “含苯甲醇的肠外制剂不应用于硬膜外或脊髓麻醉操作” |
| 不含溶质时给药 | “不含溶质的抑菌注射用水经静脉给药可能导致溶血” |
| 张力 | 除非“所加物质的渗透压摩尔浓度使混合液大致等渗”，否则不供静脉使用 |
| 法定分类 | “Rx only” |
| 贮藏 | “贮藏于 20 至 25 °C（68 至 77 °F）” |
药典与说明书数值仅供参考，不构成剂量建议，也不是医疗建议。
其中有两行很容易读岔。适应症那一条并不是一张可以随便稀释任何东西的通行证：它明确从属于被溶解药物的生产企业所给的说明。而溶血那条警告说的是水本身，不是防腐剂——不含溶质的水是低渗的，低渗液进入血流会让红细胞破裂，所以最终混合液的张力，才会成为说明书上一条独立的关注点。
新生儿警告是从哪来的
这条警告不是套话。1982 年，Gershanik 等人在《New England Journal of Medicine》上描述了十名早产儿：进行性神经功能恶化、严重代谢性酸中毒、喘息样呼吸和循环衰竭，追溯下来指向冲管液中的苯甲醇。同一年，CDC 在《Morbidity and Mortality Weekly Report》上记录了十六例此类死亡，并同时载明 FDA 的建议——含苯甲醇的血管内冲管液不应用于新生儿，含这种防腐剂的稀释液也不应作为药物用于这些婴儿。
欧洲方面的立场写在 EMA 关于苯甲醇作为辅料的问答文件里，该机构持续更新这份文件，用作药品上市许可申请中苯甲醇含量的评价依据。文件记载：静脉给药量在 100 至 200 mg/kg/日的范围内，曾与早产新生儿的喘息综合征相关联；根本问题在于代谢尚未成熟所导致的蓄积；而可能出现毒性的最低量并不清楚。EMA 还指出，三岁以下儿童对它的代谢效率可能不如成人。
| 问题 | EMA 文件记载的立场 |
|---|---|
| 已报告的静脉给药毒性范围 | 100 至 200 mg/kg/日，与早产新生儿的喘息综合征相关联 |
| 触发在患者用药指导中载明的阈值 | 零，适用于所有给药途径 |
| 新生儿 | EMA 记载：四周龄以下的婴儿，除遵医嘱外不应给予 |
| 三岁以下儿童 | EMA 记载其代谢效率可能低于成人，并要求在患者用药指导中相应载明 |
| 肝或肾功能不全 | EMA 记载蓄积以及代谢性酸中毒的风险，这正是这类患者的苯甲醇含量需单独评价的原因 |
法规参考数值引自 EMA 文件，不构成剂量建议，也不是医疗建议。
这些数字是监管机构对已上市药品辅料含量所适用的评价标准，不是任何个人的可摄入量。
保存期限简述
未开封的容器，以印在上面的有效期为准，说明书上的贮藏条件是 20 至 25 °C。胶塞一旦被穿刺，《美国药典》通则〈797〉给含防腐剂的多剂量容器赋予 28 天的使用期限（生产企业另有规定的除外）；CDC 的注射安全指南重复了同一个数字，并补充说被穿刺过的西林瓶应当标注日期。这 28 天是一条关于容器的惯例，不是对溶解在其中的任何东西所作的稳定性声明。未开封与已穿刺的区分、是否冷藏的问题，以及这 28 天覆盖和不覆盖什么，写在抑菌注射用水能放多久里。
防腐剂改变了什么
抑菌注射用水和不含防腐剂的那一种，起点都是注射用水；含防腐剂的那一种加了抗微生物剂，不含的那一种没有。仅仅这一点差别，就决定了一个按不超过 30 mL 包装以供反复穿刺、另一个按最大 1 L 包装以供一次性使用，也决定了两者的使用期限惯例一个以周计、一个以小时计。与不含防腐剂的无菌注射用水以及与生理盐水的逐项对照，单独写在抑菌注射用水与无菌注射用水里。
pH，以及为什么没有缓冲体系
FDA 说明书给出的 pH 是 5.7，允许范围 4.5 至 7.0，属于弱酸性。比这个数字更要紧的是缺了什么：这里没有缓冲体系。有缓冲的溶媒在有东西溶进去时会抵抗 pH 的移动，没有缓冲的则不会。因此最终溶液的 pH 由溶质及其反离子决定，而不是由水决定；而把几份没有缓冲的溶液混到一起，等于让这些 pH 值毫无阻力地漂移。这套机制，以及随之可能出现的析出，写在多种肽共用一支注射器里。
抑菌注射用水与肽
“抑菌水”是常见的简称（英文里的 bac water 说的就是它），而它之所以总和冻干肽物料联系在一起，原因是结构性的，不是化学性的。装在多剂量容器里的冻干粉，设计前提就是反复抽取；而从同一个容器里反复抽取，只有在存在防腐剂的情况下才是一种被认可的做法。《美国药典》通则〈1231〉点名的正是这一使用场景，通则〈797〉也只把 28 天的使用期限系在含防腐剂的容器上。某一份制剂该配哪一种稀释剂，由那份制剂自己的说明书确定；如果涉及的是已获批的药品，那就以说明书和患者用药指导为准，任何关于水的通用规则都不能凌驾其上。
药学文献同时记载着另一件事：在肽或蛋白溶液里，防腐剂未必只是待在一旁不起作用。苯甲醇可能与它所保护的分子发生相互作用；而究竟会不会发生、朝哪个方向发生，取决于所研究的那个分子和那个辅料。
| 已报告的观察 | 所研究的体系 | 出处 |
|---|---|---|
| 苯甲醇以浓度依赖的方式诱导聚集，机制是部分展开而非完全展开；表观聚集温度随浓度上升呈线性下降 | 一种重组干扰素 | Bis 等，《Journal of Pharmaceutical Sciences》，2015 |
| 在复溶后的冻干制剂中，苯甲醇加剧了聚集；冷冻干燥过程中的结构扰动、蛋白浓度和贮藏温度被确定为决定因素 | 一种重组受体拮抗剂蛋白 | Roy 等，《Journal of Pharmaceutical Sciences》，2005 |
| 苯甲醇与该肽未检出相互作用，也未诱导聚集；1%（w/v）的间甲酚则通过位点特异性相互作用产生了不溶性聚集体 | 一条酰化的 31 残基肽（acyl-peptide A） | Li、Falk 等，《Molecular Pharmaceutics》，2022 |
已发表的稳定性观察仅供参考；它们描述的是所研究的那些制剂，不适用于其他制剂，也不构成使用建议。
这批文献指向同一条规律：相容性只能一份制剂一份制剂地用实验去确立。已获批的多剂量产品有这份数据，因为它在开发过程中就做出来了。不属于已批准药品的化合物没有这份数据，而制剂数据的缺失本身就是相关事实，不是一个可以靠类推去填的空白。复溶后溶液的贮藏条件又是另一个问题，写在肽的保存和肽的西林瓶里。
它在复溶算式里的位置
在计算里，水只出现在体积这一项上。容器里固体的量除以加入的稀释剂体积，得到以 mg/mL 计的浓度，而之后任何向注射器单位的换算，依赖的都是这个浓度；抑菌注射用水计算器做的就是这一道除法，mg、mL 和 IU 并不是可以互换的单位，而针管上的体积刻度本身，写在读懂 U-100 胰岛素注射器的刻度里。整个流程写在肽的复溶里。
仅为数学换算工具，不构成剂量建议，也不是医疗建议。
处方状态，以及说明书管得着什么
美国的说明书上印着“Rx only”，这是一句关于美国法律下分类的陈述，仅此而已。药典名称和法律分类是两样不同的东西：USP 名称是由药典机构维护的质量标准，而处方药、药房专售还是不受分类管制，由各国自己的药品法规决定，前者在任何地方都推不出后者。凡是在配制已获批药品的场合，起决定作用的文件仍然是那个药品自己的说明书或产品特性摘要。
常见问题
抑菌注射用水是什么
按《美国药典》的定义，抑菌注射用水是加入了一种或多种抗微生物防腐剂的无菌注射用水。实际使用的防腐剂通常是 0.9%（9 mg/mL）的苯甲醇。它属于药典收载的稀释剂，本身并不是一种药；《美国药典》通则〈1231〉写明，它的包装容器不超过 30 mL。
抑菌是什么意思
抑菌指的是抑制繁殖，而不是杀死。抑菌剂把细菌群体压住不让它长起来，杀菌剂则让群体数量下降；文献用最低抑菌浓度和最低杀菌浓度把两者区分开。实际上这两类并非泾渭分明，而抑菌液体在任何意义上都不是灭菌剂，也不是消毒剂。
Bacteriostatic Water for Injection, USP 是什么
Bacteriostatic Water for Injection, USP 是《美国药典》所收载、并印在对应 FDA 说明书上的法定名称。该说明书把它描述为无菌、无热原的注射用水制剂，含 0.9%（9 mg/mL）或 1.1%（11 mg/mL）苯甲醇，以多剂量容器供应，适应症仅限于按所涉药物生产企业的说明稀释或溶解药物。
抑菌注射用水用来做什么
FDA 说明书写的是：本品仅用于按待给药药物生产企业的说明，稀释或溶解供静脉、肌内或皮下注射的药物。它是药用溶媒，本身不构成治疗；某一份制剂适不适合用含防腐剂的稀释剂，由那份制剂自己的说明书决定。
多剂量西林瓶为什么通常配抑菌注射用水
因为正是防腐剂的存在，才让反复穿刺同一个容器成为一种被认可的做法。《美国药典》通则〈1231〉把抑菌注射用水描述为供需要反复抽取内容物的多剂量产品使用；通则〈797〉则把已穿刺容器 28 天的使用期限，直接系在抗微生物防腐剂的存在上。不含防腐剂的容器一旦被穿刺，处理方式完全不同。至于某一份具体制剂与含防腐剂的稀释剂是否相容，由那份制剂自己的说明书决定，而不是由稀释剂决定。
抑菌注射用水是处方药吗
美国的 Bacteriostatic Water for Injection, USP 说明书上印着 Rx only。在美国以外没有统一答案：药典名称是一项质量标准，而处方状态由各国自己的药品法规确定。因此 USP 这个名称，说明不了它在任何其他司法辖区里被如何分类。
抑菌注射用水的 pH 是多少
FDA 说明书给的是 pH 5.7，允许范围 4.5 至 7.0。这种液体不含缓冲体系，所以一旦有东西溶进去，它几乎没有能力把这个数值守住；最终溶液的 pH 由溶质决定，而不是由水决定。
资料来源
- 《美国药典—国家处方集》各论 Bacteriostatic Water for Injection，美国药典委员会。https://doi.usp.org/USPNF/USPNF_M88830_03_01.html
- 《美国药典》通则〈1231〉“制药用水”，USP-NF，美国药典委员会（注射用水、无菌注射用水与抑菌注射用水的定义，含 30 mL 容器上限）。https://doi.usp.org/USPNF/USPNF_M99956_07_01.html
- FDA 说明书，Bacteriostatic Water for Injection, USP，经 DailyMed（美国国立医学图书馆）。https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?setid=42c6938e-f747-ae13-e063-6294a90a59a3
- FDA 说明书，Bacteriostatic Water for Injection, USP，DailyMed 上的第二条收录（pH、贮藏、溶血警告）。https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?setid=ccadcf46-6a6f-436b-9bbc-17e2983a335f
- 《美国药典》通则〈797〉“药品调配——无菌制剂”修订公告：“The beyond-use date (BUD) for an opened or entered (e.g., needle-punctured) multiple-dose container with antimicrobial preservatives is 28 days (see Antimicrobial Effectiveness Testing 51), unless otherwise specified by the manufacturer.”https://www.pbm.va.gov/linksotherresources/docs/usp797pharmaceuticalcompoundingsterilecompounding.pdf
- 美国疾病控制与预防中心，Preventing Unsafe Injection Practices（多剂量西林瓶的日期标注与 28 天内废弃）。https://www.cdc.gov/injection-safety/hcp/clinical-safety/index.html
- 欧洲药品管理局，Questions and answers on benzyl alcohol used as an excipient in medicinal products for human use，EMA/CHMP/508188/2013。https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/questions-and-answers-benzyl-alcohol-used-excipient-medicinal-products-human-use_en.pdf
- Gershanik J、Boecler B、Ensley H、McCloskey S、George W：The gasping syndrome and benzyl alcohol poisoning.《New England Journal of Medicine》1982;307(22):1384–1388。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7133084/
- Pankey GA、Sabath LD：Clinical relevance of bacteriostatic versus bactericidal mechanisms of action in the treatment of Gram-positive bacterial infections.《Clinical Infectious Diseases》2004;38(6):864–870。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14999632/
- Bis RL、Singh SM、Cabello-Villegas J、Mallela KMG：Role of benzyl alcohol in the unfolding and aggregation of interferon alpha-2a.《Journal of Pharmaceutical Sciences》2015;104(2):407–415。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25100180/
- Roy S、Jung R、Kerwin BA、Randolph TW、Carpenter JF：Effects of benzyl alcohol on aggregation of recombinant human interleukin-1-receptor antagonist in reconstituted lyophilized formulations.《Journal of Pharmaceutical Sciences》2005;94(2):382–396。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15614819/
- Li M、Falk BT 等：Molecular mechanism of antimicrobial excipient-induced aggregation in parenteral formulations of peptide therapeutics.《Molecular Pharmaceutics》2022;19(9):3267–3278。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35917158/
- 美国疾病控制与预防中心：Neonatal deaths associated with use of benzyl alcohol – United States.《Morbidity and Mortality Weekly Report》1982;31(22):290–291。https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00001109.htm
以上内容描述的是药典标准、说明书原文和已发表的稳定性数据，其中没有一条是使用建议。凡涉及已获批的药品，起决定作用的是经批准的说明书或产品特性摘要；关于某一份具体制剂的问题，属于有资质的医师或药师。