Qu'est-ce que l'eau bactériostatique ?
L'eau bactériostatique est de l'eau stérile pour préparations injectables additionnée d'un conservateur antimicrobien, en pratique de l'alcool benzylique à 0,9 %. Le conservateur inhibe la croissance bactérienne au lieu de tuer les bactéries, et c'est précisément ce qui rend possible le perçage répété d'un même récipient. La Pharmacopée des États-Unis la définit comme un solvant, conditionné dans des récipients de 30 mL au maximum.
Tout le reste découle de cet unique ingrédient ajouté : la contenance du récipient, la convention de date limite d'utilisation, la mise en garde néonatale figurant sur l'étiquetage et, en amont, la raison pour laquelle la préparation relève du format multidose.
Ce que définit réellement la pharmacopée
La définition repose sur deux textes de pharmacopée. La monographie de l'USP énonce que l'eau bactériostatique pour préparations injectables « est préparée à partir d'eau pour préparations injectables stérilisée et conditionnée de façon appropriée, contenant un ou plusieurs agents antimicrobiens appropriés ». Le chapitre général <1231> de l'USP, Water for Pharmaceutical Purposes, se montre plus explicite sur la finalité : il décrit la préparation comme de l'« eau stérile pour préparations injectables à laquelle ont été ajoutés un ou plusieurs conservateurs antimicrobiens appropriés », précise qu'elle est destinée à servir de solvant dans la préparation de produits parentéraux, le plus souvent de produits multidoses dont le contenu est prélevé de façon répétée, et consigne qu'elle peut être conditionnée en récipients unidoses ou multidoses de 30 mL au maximum.
Le plafond de 30 mL ne relève d'aucune décision commerciale. Il s'agit d'une limite de conditionnement inscrite dans la pharmacopée, et elle tient à ce qu'un récipient conservé a vocation à être percé de nombreuses fois sur une période limitée, non vidé en une seule.
La chaîne de pharmacopée : c'est au conservateur que tiennent la limite de contenance, le format multidose et la convention de date limite d'utilisation.
| Propriété | Eau bactériostatique pour préparations injectables (USP) | Où cela figure |
|---|---|---|
| Base | eau pour préparations injectables, stérilisée et conditionnée de façon appropriée | monographie USP |
| Substance ajoutée | un ou plusieurs conservateurs antimicrobiens appropriés | monographie USP, USP <1231> |
| Conservateur en pratique | alcool benzylique, 0,9 % (9 mg/mL) ou 1,1 % (11 mg/mL) | étiquetage FDA |
| Récipient | unidose ou multidose, 30 mL au maximum | USP <1231> |
| pH | 5,7, plage de 4,5 à 7,0 | étiquetage FDA |
| Finalité déclarée | solvant pour préparations parentérales, le plus souvent des articles multidoses faisant l'objet de prélèvements répétés | USP <1231> |
| Indication déclarée | « uniquement pour diluer ou dissoudre des médicaments destinés à l'injection intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée, conformément aux instructions du fabricant du médicament à administrer » | étiquetage FDA |
| Conservation | 20 à 25 °C | étiquetage FDA |
| Statut légal aux États-Unis | « Rx only » | étiquetage FDA |
Valeurs de pharmacopée et d'étiquetage citées à titre de référence ; il ne s'agit ni d'une recommandation posologique ni d'un avis médical.
Ce que veut dire « bactériostatique »
Le terme a un sens précis. Un agent bactériostatique inhibe la multiplication des bactéries ; un agent bactéricide réduit la population. Dans la littérature sur les anti-infectieux, les deux notions se séparent par la concentration minimale inhibitrice, la plus faible concentration qui empêche toute croissance visible, et par la concentration minimale bactéricide, la plus faible concentration qui produit une réduction d'environ 99,99 % de la population de départ. Pankey et Sabath, revenant sur cette distinction dans Clinical Infectious Diseases en 2004, relevaient que les deux catégories ne sont pas pures : des agents dits bactéricides échouent fréquemment à tuer tous les micro-organismes en 18 à 24 heures, et la plupart des agents bactériostatiques en détruisent une part substantielle dans le même intervalle.
Pour un solvant, la portée pratique reste étroite. Un liquide conservé tient en échec le petit nombre de micro-organismes susceptibles d'être introduits lors du perçage du bouchon. Il ne stérilise pas ce bouchon, ne rattrape pas un récipient déjà compromis et ne prolonge pas la stérilité avec laquelle le récipient scellé a quitté l'usine.
| Terme | Ce qu'il décrit | Ce qui en découle |
|---|---|---|
| Stérile | exempt de micro-organismes viables au moment de la fabrication et du scellage | s'applique au récipient scellé, pas à ce qui suit son perçage |
| Bactériostatique | inhibe la multiplication des bactéries | une petite population introduite est tenue en échec, non éliminée |
| Bactéricide | réduit une population bactérienne, par convention de 99,99 % | décrit une réduction active, qu'un conservateur aux concentrations d'emploi n'est pas tenu d'atteindre |
| Conservé | contient un agent antimicrobien ayant satisfait à l'essai d'efficacité de la conservation antimicrobienne du chapitre général <51> de l'USP | condition préalable à la date limite d'utilisation de 28 jours du chapitre général <797> de l'USP |
Terminologie et conventions de pharmacopée citées à titre de référence ; il ne s'agit ni d'une recommandation posologique ni d'un avis médical.
L'alcool benzylique, le seul ingrédient ajouté
L'alcool benzylique est un alcool aromatique de formule C7H8O, décrit par l'Agence européenne des médicaments comme un excipient employé pour ses propriétés conservatrices et comme agent solubilisant. Dans l'organisme, il est métabolisé en acide benzoïque. Bis et ses coauteurs le présentent comme le conservateur antimicrobien le plus répandu dans les formulations protéiques multidoses, ce qui explique qu'il revienne aussi souvent dans la littérature sur la stabilité des peptides et des protéines que sur l'étiquette d'un flacon d'eau.
La concentration déclarée se traduit directement en une quantité totale par récipient, la grandeur sur laquelle raisonne la littérature consacrée à l'exposition.
| Concentration étiquetée | Par mL | Dans un récipient de 10 mL | Dans un récipient de 30 mL |
|---|---|---|---|
| 0,9 % | 9 mg | 90 mg | 270 mg |
| 1,1 % | 11 mg | 110 mg | 330 mg |
Arithmétique d'unités uniquement ; il ne s'agit ni d'une recommandation posologique ni d'un avis médical.
Ce que dit l'étiquetage FDA
L'étiquetage de « Bacteriostatic Water for Injection, USP » publié sur DailyMed est court, et il porte presque entièrement sur le conservateur plutôt que sur l'eau.
| Élément d'étiquetage | Formulation |
|---|---|
| Description | « préparation stérile et apyrogène d'eau pour préparations injectables contenant 0,9 % (9 mg/mL) ou 1,1 % (11 mg/mL) d'alcool benzylique » |
| Récipient | « fournie en récipient multidose permettant des prélèvements répétés » |
| Indication | « indiquée uniquement pour diluer ou dissoudre des médicaments destinés à l'injection intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée, conformément aux instructions du fabricant » |
| Nouveau-nés | « NE PAS UTILISER CHEZ LE NOUVEAU-NÉ » ; l'alcool benzylique « a été associé à une toxicité chez le nouveau-né » |
| Nouveau-nés, suite | l'étiquetage énonce que « seule de l'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur doit être utilisée » dans cette population |
| Voies neuraxiales | « Les préparations parentérales contenant de l'alcool benzylique ne doivent pas être utilisées lors d'une anesthésie péridurale ou rachidienne » |
| Administration sans soluté | « L'administration intraveineuse d'eau bactériostatique pour préparations injectables sans soluté peut entraîner une hémolyse » |
| Tonicité | pas d'administration intraveineuse « sauf si la concentration osmolaire des additifs aboutit à un mélange approximativement isotonique » |
| Statut légal | « Rx only » |
| Conservation | « À conserver entre 20 et 25 °C (68 à 77 °F) » |
Valeurs de pharmacopée et d'étiquetage citées à titre de référence ; il ne s'agit ni d'une recommandation posologique ni d'un avis médical.
Deux de ces lignes prêtent facilement à contresens. L'indication ne vaut pas autorisation générale de diluer n'importe quoi : elle reste expressément subordonnée aux instructions du fabricant du médicament à dissoudre. Quant à la mise en garde sur l'hémolyse, elle vise l'eau elle-même et non le conservateur. Une eau sans soluté est hypotonique, et un liquide hypotonique qui entre dans la circulation lyse les hématies ; c'est pourquoi la tonicité du mélange final constitue à elle seule un point d'étiquetage.
D'où vient la mise en garde néonatale
Cette mise en garde n'a rien d'une clause de style. En 1982, Gershanik et ses coauteurs décrivaient dans le New England Journal of Medicine dix nouveau-nés prématurés ayant présenté une détérioration neurologique progressive, une acidose métabolique sévère, une respiration haletante et un collapsus cardiovasculaire, le tout rapporté à l'alcool benzylique contenu dans des solutions de rinçage. La même année, les CDC recensaient seize décès de ce type dans le Morbidity and Mortality Weekly Report, en reprenant la recommandation de la FDA de n'employer chez le nouveau-né ni solution de rinçage intravasculaire contenant de l'alcool benzylique, ni solvant renfermant ce conservateur comme véhicule d'un médicament.
La position européenne est exposée dans le document de questions-réponses de l'EMA sur l'alcool benzylique en tant qu'excipient, que l'agence tient à jour comme base d'évaluation de la teneur en alcool benzylique dans les demandes d'autorisation de mise sur le marché. Il y est consigné qu'une administration intraveineuse de l'ordre de 100 à 200 mg/kg/jour a été associée au « gasping syndrome » chez le nouveau-né prématuré, que le problème sous-jacent tient à une accumulation liée à l'immaturité métabolique, et que la quantité minimale à partir de laquelle une toxicité peut survenir n'est pas connue. L'EMA note également que l'enfant de moins de trois ans peut le métaboliser moins efficacement que l'adulte.
| Question | Position consignée par l'EMA |
|---|---|
| Plage toxique rapportée, voie intraveineuse | 100 à 200 mg/kg/jour, associés au « gasping syndrome » chez le nouveau-né prématuré |
| Seuil déclenchant une mention dans la notice | zéro, pour toutes les voies d'administration |
| Nouveau-nés | à ne pas administrer au nourrisson jusqu'à quatre semaines, sauf avis médical |
| Enfants de moins de trois ans | l'EMA consigne que le métabolisme peut être moins efficace que chez l'adulte et impose une mention correspondante dans la notice |
| Insuffisance hépatique ou rénale | l'EMA consigne l'accumulation et un risque d'acidose métabolique comme motif d'une évaluation distincte de la teneur en alcool benzylique chez ces patients |
Valeurs réglementaires citées d'après le document de l'EMA ; il ne s'agit ni d'une recommandation posologique ni d'un avis médical.
Ces chiffres sont des critères d'évaluation appliqués par les autorités à la teneur en excipient des médicaments autorisés ; ils ne constituent pas une quantité admissible pour une personne donnée.
La durée de conservation en bref
Un récipient non entamé relève de la date de péremption imprimée sur le flacon, et l'étiquetage fixe la conservation entre 20 et 25 °C. Une fois le bouchon percé, le chapitre général <797> de l'USP attribue une date limite d'utilisation de 28 jours à un récipient multidose contenant un conservateur, sauf indication contraire du fabricant, et les recommandations des CDC sur la sécurité des injections reprennent le même chiffre, en ajoutant qu'un flacon entamé doit être daté. Ces 28 jours sont une convention portant sur le récipient, non une allégation de stabilité concernant ce qui y est dissous. La distinction entre flacon scellé et flacon entamé, la question de la réfrigération et ce que ces 28 jours couvrent ou ne couvrent pas sont détaillés dans combien de temps se conserve l'eau bactériostatique.
Ce que change le conservateur
L'eau bactériostatique et sa contrepartie sans conservateur partent toutes deux de l'eau pour préparations injectables ; la version conservée reçoit un agent antimicrobien, l'autre non. Cette seule différence explique que l'une soit conditionnée jusqu'à 30 mL pour des perçages répétés et l'autre jusqu'à 1 L pour un perçage unique, et que leurs conventions de date limite d'utilisation se comptent respectivement en semaines et en heures. La comparaison avec l'eau stérile sans conservateur et avec le sérum physiologique est traitée à part dans eau bactériostatique vs eau stérile.
Le pH, et l'absence de tampon
L'étiquetage FDA donne un pH de 5,7, avec une plage admise de 4,5 à 7,0, soit un liquide légèrement acide. Ce qui manque importe davantage que cette valeur : aucun système tampon n'est présent. Un véhicule tamponné résiste au déplacement du pH lorsqu'une substance y est dissoute ; un véhicule non tamponné, non. Le pH de la solution finale est donc fixé par le soluté et son contre-ion plutôt que par l'eau, et réunir plusieurs solutions non tamponnées laisse ces valeurs de pH dériver sans résistance. Ce mécanisme, et la précipitation qui peut s'ensuivre, sont décrits dans mélanger des peptides dans une seringue.
L'eau bactériostatique et les peptides
« Eau BAC » est le raccourci courant, et si le produit est associé aux lyophilisats de peptides, la raison en est structurelle plutôt que chimique. Une poudre lyophilisée en récipient multidose est pensée pour des prélèvements répétés, et le prélèvement répété dans un même récipient n'est une pratique reconnue que là où un conservateur est présent. Le chapitre général <1231> de l'USP nomme exactement ce cas d'usage, et le chapitre général <797> réserve aux seuls récipients conservés la date limite d'utilisation de 28 jours. Le solvant qui convient à une préparation donnée est déterminé par les instructions propres à cette préparation ; pour un médicament autorisé, l'étiquetage et la notice tranchent, et aucune règle générale sur l'eau ne prévaut sur eux.
La littérature pharmaceutique rappelle par ailleurs qu'un conservateur n'a rien d'un ingrédient inerte dans une solution de peptide ou de protéine. L'alcool benzylique peut interagir avec la molécule qu'il conserve, et savoir s'il le fait, et dans quel sens, dépend de la molécule et de l'excipient étudiés.
| Observation rapportée | Système étudié | Référence |
|---|---|---|
| L'alcool benzylique a induit une agrégation dépendante de la concentration, par dépliement partiel plutôt que complet ; la température apparente d'agrégation baissait linéairement à mesure que la concentration augmentait | un interféron recombinant | Bis et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 2015 |
| L'alcool benzylique a accru l'agrégation dans des formulations lyophilisées reconstituées ; la perturbation structurale au cours de la lyophilisation, la concentration en protéine et la température de conservation ont été identifiées comme déterminants | une protéine recombinante antagoniste de récepteur | Roy et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 2005 |
| L'alcool benzylique n'a montré aucune interaction détectable avec le peptide et n'a pas induit d'agrégation ; le m-crésol à 1 % (m/v) a produit des agrégats insolubles par des interactions spécifiques de site | un peptide acylé de 31 résidus (acyl-peptide A) | Li, Falk et al., Molecular Pharmaceutics, 2022 |
Observations de stabilité publiées, citées à titre de référence ; elles décrivent les formulations étudiées et aucune autre préparation, et ne constituent pas une recommandation d'emploi.
Cette littérature montre que la compatibilité s'établit expérimentalement, une formulation à la fois. Les produits multidoses autorisés disposent de ces données parce qu'elles ont été produites pendant leur développement. Les composés qui ne sont pas des médicaments autorisés n'en disposent pas, et l'absence de données de formulation constitue en elle-même le fait pertinent, non une lacune à combler par analogie. Les conditions de conservation de la solution reconstituée forment encore une autre question, traitée dans la conservation des peptides et les flacons de peptides.
Où elle intervient dans le calcul de reconstitution
Le seul rôle quantitatif que joue l'eau est celui du terme de volume. La quantité de solide contenue dans un flacon, divisée par le volume de solvant ajouté, donne la concentration en mg/mL, et c'est de cette concentration que dépend toute conversion ultérieure en unités de seringue ; le calculateur d'eau bactériostatique effectue cette division. Les mg, les mL et les UI ne sont pas interchangeables, et lire une seringue à insuline U-100 traite des graduations de volume elles-mêmes. La procédure générale est décrite dans reconstituer des peptides.
Convertisseur mathématique uniquement ; il ne s'agit ni d'une recommandation posologique ni d'un avis médical.
Statut de prescription et portée de l'étiquetage
L'étiquetage des États-Unis porte la mention « Rx only », qui énonce un classement au regard du droit des États-Unis et rien de plus. Une désignation de pharmacopée et un classement juridique sont deux objets distincts : le nom USP est une norme de qualité tenue par une instance pharmacopéiale, tandis que le statut, qu'il soit soumis à prescription, réservé à l'officine ou non classé, relève de la législation pharmaceutique de chaque pays ; le premier n'implique nulle part le second. Lorsqu'un médicament autorisé est en cause, le document qui fait foi reste son propre étiquetage ou son résumé des caractéristiques du produit.
Questions fréquentes
Qu'est-ce que l'eau bactériostatique ?
L'eau bactériostatique est de l'eau stérile pour préparations injectables à laquelle ont été ajoutés un ou plusieurs conservateurs antimicrobiens, selon la définition de la Pharmacopée des États-Unis. Le conservateur est normalement l'alcool benzylique à 0,9 % (9 mg/mL). C'est un solvant de pharmacopée et non un médicament en soi, et le chapitre général <1231> de l'USP précise qu'elle est conditionnée en récipients de 30 mL au maximum.
Que signifie « bactériostatique » ?
Bactériostatique signifie que l'agent inhibe la croissance sans tuer. Un agent bactériostatique tient en échec une population bactérienne, là où un agent bactéricide la réduit ; la littérature sépare les deux notions par la concentration minimale inhibitrice et la concentration minimale bactéricide. En pratique, les catégories se recouvrent, et un liquide bactériostatique n'est en aucun cas un stérilisant ni un désinfectant.
Qu'est-ce que l'eau bactériostatique pour préparations injectables (USP) ?
« Bacteriostatic Water for Injection, USP » est le nom de pharmacopée de la préparation décrite dans la Pharmacopée des États-Unis et sur l'étiquetage FDA correspondant. Cet étiquetage décrit une préparation stérile et apyrogène d'eau pour préparations injectables contenant 0,9 % (9 mg/mL) ou 1,1 % (11 mg/mL) d'alcool benzylique, fournie en récipient multidose et indiquée uniquement pour diluer ou dissoudre des médicaments conformément aux instructions du fabricant du médicament concerné.
À quoi sert l'eau bactériostatique ?
L'étiquetage FDA énonce que la préparation est indiquée uniquement pour diluer ou dissoudre des médicaments destinés à l'injection intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée, conformément aux instructions du fabricant du médicament à administrer. C'est un véhicule pharmaceutique et non un traitement en soi, et c'est l'étiquetage de la préparation à dissoudre qui détermine si un solvant contenant un conservateur convient.
Pourquoi l'eau bactériostatique est-elle le solvant habituel des flacons multidoses ?
Parce que c'est le conservateur qui fait du perçage répété d'un même récipient une pratique reconnue. Le chapitre général <1231> de l'USP présente l'eau bactériostatique comme destinée aux produits multidoses faisant l'objet de prélèvements répétés, et le chapitre général <797> rattache la date limite d'utilisation de 28 jours d'un récipient entamé à la présence de conservateurs antimicrobiens. Un récipient sans conservateur, une fois percé, se traite tout autrement. La compatibilité d'une préparation donnée avec un solvant conservé est tranchée par les instructions de cette préparation, non par le solvant.
L'eau bactériostatique est-elle soumise à prescription ?
L'étiquetage des États-Unis pour « Bacteriostatic Water for Injection, USP » porte la mention « Rx only ». Hors des États-Unis, il n'existe pas de réponse unique : le nom de pharmacopée est une norme de qualité, tandis que le statut de prescription est fixé par le droit pharmaceutique de chaque pays. La désignation USP ne dit donc rien du classement de la préparation dans une autre juridiction.
Quel est le pH de l'eau bactériostatique ?
L'étiquetage FDA indique un pH de 5,7, avec une plage admise de 4,5 à 7,0. Le liquide n'est pas tamponné : il n'a donc quasiment aucune capacité à maintenir cette valeur dès qu'une substance y est dissoute, et le pH de la solution obtenue est gouverné par le soluté plutôt que par l'eau.
Sources
- Monographie USP-NF, Bacteriostatic Water for Injection, United States Pharmacopeial Convention : https://doi.usp.org/USPNF/USPNF_M88830_03_01.html
- USP, chapitre général <1231> Water for Pharmaceutical Purposes, USP-NF, United States Pharmacopeial Convention (définitions de Water for Injection, Sterile Water for Injection et Bacteriostatic Water for Injection, dont la limite de 30 mL par récipient) : https://doi.usp.org/USPNF/USPNF_M99956_07_01.html
- Étiquetage FDA, Bacteriostatic Water for Injection, USP, via DailyMed (US National Library of Medicine) : https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?setid=42c6938e-f747-ae13-e063-6294a90a59a3
- Étiquetage FDA, Bacteriostatic Water for Injection, USP, seconde fiche sur DailyMed (pH, conservation, mise en garde sur l'hémolyse) : https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?setid=ccadcf46-6a6f-436b-9bbc-17e2983a335f
- USP, chapitre général <797> Pharmaceutical Compounding, Sterile Preparations, Revision Bulletin : « La date limite d'utilisation (BUD) d'un récipient multidose ouvert ou entamé (par exemple percé par une aiguille) contenant des conservateurs antimicrobiens est de 28 jours (voir Antimicrobial Effectiveness Testing <51>), sauf indication contraire du fabricant. » https://www.pbm.va.gov/linksotherresources/docs/usp797pharmaceuticalcompoundingsterilecompounding.pdf
- Centers for Disease Control and Prevention, Preventing Unsafe Injection Practices (datation des flacons multidoses et élimination sous 28 jours) : https://www.cdc.gov/injection-safety/hcp/clinical-safety/index.html
- Agence européenne des médicaments, Questions and answers on benzyl alcohol used as an excipient in medicinal products for human use, EMA/CHMP/508188/2013 : https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/questions-and-answers-benzyl-alcohol-used-excipient-medicinal-products-human-use_en.pdf
- Gershanik J, Boecler B, Ensley H, McCloskey S, George W. The gasping syndrome and benzyl alcohol poisoning. New England Journal of Medicine 1982;307(22):1384–1388 : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7133084/
- Pankey GA, Sabath LD. Clinical relevance of bacteriostatic versus bactericidal mechanisms of action in the treatment of Gram-positive bacterial infections. Clinical Infectious Diseases 2004;38(6):864–870 : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14999632/
- Bis RL, Singh SM, Cabello-Villegas J, Mallela KMG. Role of benzyl alcohol in the unfolding and aggregation of interferon alpha-2a. Journal of Pharmaceutical Sciences 2015;104(2):407–415 : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25100180/
- Roy S, Jung R, Kerwin BA, Randolph TW, Carpenter JF. Effects of benzyl alcohol on aggregation of recombinant human interleukin-1-receptor antagonist in reconstituted lyophilized formulations. Journal of Pharmaceutical Sciences 2005;94(2):382–396 : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15614819/
- Li M, Falk BT, et al. Molecular mechanism of antimicrobial excipient-induced aggregation in parenteral formulations of peptide therapeutics. Molecular Pharmaceutics 2022;19(9):3267–3278 : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35917158/
- Centers for Disease Control and Prevention. Neonatal deaths associated with use of benzyl alcohol – United States. Morbidity and Mortality Weekly Report 1982;31(22):290–291 : https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00001109.htm
Tout ce qui précède décrit des normes de pharmacopée, des formulations d'étiquetage et des données de stabilité publiées ; rien de tout cela ne constitue une recommandation d'emploi. Lorsqu'un médicament autorisé est en jeu, le document qui fait foi est son étiquetage approuvé ou son résumé des caractéristiques du produit, et toute question portant sur une préparation précise revient à un médecin ou à un pharmacien.