¿Qué es el agua bacteriostática?
El agua bacteriostática es agua estéril para inyección con un conservante antimicrobiano añadido, en la práctica alcohol bencílico al 0,9 %. El conservante frena la multiplicación de las bacterias en lugar de matarlas, y eso es lo que permite pinchar el mismo envase una y otra vez. La Farmacopea de Estados Unidos la define como un diluyente, envasado en recipientes de 30 mL como máximo.
De ese único ingrediente añadido se deriva todo lo demás: el tamaño del envase, la convención de la fecha límite de uso, la advertencia sobre neonatos que figura en la ficha y la razón misma de que la preparación se considere un artículo multidosis.
Qué define realmente la farmacopea
La definición la recogen dos textos de la farmacopea. La monografía de la USP describe el Agua Bacteriostática para Inyección como una preparación obtenida a partir de Agua para Inyección «esterilizada y envasada de forma adecuada, que contiene uno o más agentes antimicrobianos apropiados». El capítulo general <1231>, Water for Pharmaceutical Purposes, es más explícito sobre la finalidad: habla de «agua estéril para inyección a la que se han añadido uno o más conservantes antimicrobianos apropiados», la sitúa como diluyente en la preparación de productos parenterales, sobre todo productos multidosis de los que se extrae contenido repetidamente, y deja constancia de que puede envasarse en recipientes unidosis o multidosis de no más de 30 mL.
El techo de 30 mL no responde a una decisión comercial, sino a un límite de envasado de la farmacopea, y existe porque de un envase con conservante se espera que se pinche muchas veces a lo largo de un periodo limitado, no que se vacíe de una sola vez.
La cadena de la farmacopea: del conservante dependen el límite de envase, el formato multidosis y la convención de la fecha límite de uso.
| Propiedad | Agua Bacteriostática para Inyección, USP | Dónde está enunciado |
|---|---|---|
| Base | Agua para Inyección, esterilizada y envasada de forma adecuada | Monografía de la USP |
| Sustancia añadida | uno o más conservantes antimicrobianos apropiados | Monografía de la USP; USP <1231> |
| Conservante en la práctica | alcohol bencílico, 0,9 % (9 mg/mL) o 1,1 % (11 mg/mL) | Ficha de la FDA |
| Envase | unidosis o multidosis, no mayor de 30 mL | USP <1231> |
| pH | 5,7, con un rango de 4,5 a 7,0 | Ficha de la FDA |
| Finalidad declarada | diluyente para preparaciones parenterales, sobre todo artículos multidosis que exigen extracciones repetidas | USP <1231> |
| Indicación declarada | «únicamente para diluir o disolver medicamentos destinados a inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea, siguiendo las instrucciones del fabricante del medicamento que se va a administrar» | Ficha de la FDA |
| Conservación | de 20 a 25 °C | Ficha de la FDA |
| Situación legal en Estados Unidos | «Rx only» | Ficha de la FDA |
Valores de la farmacopea y de la ficha citados como referencia; no son una recomendación de dosificación ni consejo médico.
Qué quiere decir «bacteriostático»
El término tiene un significado preciso. Un agente bacteriostático inhibe la multiplicación de las bacterias; uno bactericida reduce la población. En la literatura antimicrobiana los dos se distinguen por la concentración mínima inhibitoria, la concentración más baja que impide el crecimiento visible, y la concentración mínima bactericida, la más baja que produce una reducción de aproximadamente el 99,99 % respecto de la población de partida. Pankey y Sabath, al revisar la distinción en Clinical Infectious Diseases en 2004, señalaron que las dos categorías no son puras: los agentes llamados bactericidas a menudo no llegan a matar todos los microorganismos en 18 a 24 horas, y la mayoría de los bacteriostáticos matan una parte sustancial del inóculo en esa misma ventana.
Para un diluyente, la lectura práctica es estrecha. Un líquido con conservante mantiene a raya el pequeño número de microorganismos que puede introducirse cuando se atraviesa un tapón. No esteriliza el tapón, no rescata un envase ya comprometido y no prolonga la esterilidad con la que el envase sellado salió de fábrica.
| Término | Qué describe | Qué se deriva de ello |
|---|---|---|
| Estéril | libre de microorganismos viables en el momento de la fabricación y del sellado | se refiere al envase sellado, no a lo que ocurre después del primer pinchazo |
| Bacteriostático | inhibe la multiplicación de las bacterias | una pequeña población introducida queda contenida, no eliminada |
| Bactericida | reduce una población bacteriana, por convención en un 99,99 % | describe una reducción activa, que a un conservante, en las concentraciones en que se emplea como tal, no se le exige alcanzar |
| Con conservante | contiene un agente antimicrobiano que ha superado el ensayo de eficacia antimicrobiana del capítulo general <51> de la USP | es la condición previa de la fecha límite de uso de 28 días del capítulo general <797> |
Terminología y convenciones de la farmacopea citadas como referencia; no son una recomendación de dosificación ni consejo médico.
El alcohol bencílico, el único ingrediente añadido
El alcohol bencílico es un alcohol aromático de fórmula C7H8O que la Agencia Europea de Medicamentos describe como excipiente empleado por sus propiedades conservantes y como agente solubilizante. En el organismo se metaboliza a ácido benzoico. Bis y colaboradores lo describen como el conservante antimicrobiano más utilizado en formulaciones proteicas multidosis, y de ahí que aparezca en la literatura de estabilidad de péptidos y proteínas con la misma frecuencia con la que aparece en la etiqueta de un agua para inyección.
La concentración declarada se traduce directamente en un contenido total por envase, que es la cifra con la que trabaja la literatura de exposición.
| Concentración declarada | Por mL | En un envase de 10 mL | En un envase de 30 mL |
|---|---|---|---|
| 0,9 % | 9 mg | 90 mg | 270 mg |
| 1,1 % | 11 mg | 110 mg | 330 mg |
Solo aritmética de unidades; no es una recomendación de dosificación ni consejo médico.
Qué dice la ficha de la FDA
La ficha del Agua Bacteriostática para Inyección, USP publicada en DailyMed es corta, y casi todo lo que contiene habla del conservante y no del agua.
| Apartado de la ficha | Texto |
|---|---|
| Descripción | «preparación estéril y apirógena de agua para inyección que contiene un 0,9 % (9 mg/mL) o un 1,1 % (11 mg/mL) de alcohol bencílico» |
| Envase | «se suministra en un envase multidosis del que pueden hacerse extracciones repetidas» |
| Indicación | «indicada únicamente para diluir o disolver medicamentos destinados a inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea, siguiendo las instrucciones del fabricante» |
| Neonatos | «NO APTA PARA NEONATOS»; el alcohol bencílico «se ha asociado con toxicidad en neonatos» |
| Neonatos, continuación | la ficha indica que en ese grupo «solo debe emplearse Agua Estéril para Inyección sin conservantes» |
| Vías neuroaxiales | «Las preparaciones parenterales que contienen alcohol bencílico no deben emplearse en procedimientos de anestesia epidural o raquídea» |
| Administración sin soluto | «La administración intravenosa de Agua Bacteriostática para Inyección sin un soluto puede provocar hemólisis» |
| Tonicidad | no apta para uso intravenoso «salvo que la concentración osmolar de los aditivos dé lugar a una mezcla aproximadamente isotónica» |
| Situación legal | «Rx only» |
| Conservación | «conservar entre 20 y 25 °C (68 a 77 °F)» |
Valores de la farmacopea y de la ficha citados como referencia; no son una recomendación de dosificación ni consejo médico.
Dos de esas líneas se malinterpretan con facilidad. La indicación no es una licencia general para diluir cualquier cosa: queda expresamente subordinada a las instrucciones del fabricante del medicamento que se disuelve. Y la advertencia de hemólisis se refiere al agua en sí, no al conservante. El agua sin soluto es hipotónica, y un líquido hipotónico que entra en el torrente sanguíneo lisa los glóbulos rojos; de ahí que la ficha trate la tonicidad de la mezcla terminada como una cuestión aparte.
De dónde viene la advertencia sobre los neonatos
La advertencia no es relleno normativo. En 1982, Gershanik y colaboradores describieron en el New England Journal of Medicine diez recién nacidos prematuros con deterioro neurológico progresivo, acidosis metabólica grave, respiración jadeante y colapso cardiovascular, atribuidos al alcohol bencílico de las soluciones de lavado. Ese mismo año los CDC registraron dieciséis muertes de ese tipo en el Morbidity and Mortality Weekly Report, junto con la recomendación de la FDA de no emplear soluciones de lavado intravascular con alcohol bencílico en recién nacidos y de no usar diluyentes con este conservante como medicación en esos lactantes.
La posición europea está recogida en el documento de preguntas y respuestas de la EMA sobre el alcohol bencílico como excipiente, que la agencia mantiene como base de evaluación del contenido de alcohol bencílico en las solicitudes de autorización de medicamentos. Ahí consta que la administración intravenosa en el rango de 100 a 200 mg/kg/día se ha vinculado al síndrome del jadeo en recién nacidos prematuros, que el problema de fondo es la acumulación causada por la inmadurez metabólica y que se desconoce la cantidad mínima a partir de la cual puede aparecer toxicidad. La EMA señala además que los menores de tres años pueden no metabolizarlo con la misma eficacia que un adulto.
| Cuestión | Posición recogida por la EMA |
|---|---|
| Rango tóxico notificado, vía intravenosa | de 100 a 200 mg/kg/día, vinculado al síndrome del jadeo en recién nacidos prematuros |
| Umbral para una mención en el prospecto | cero, para todas las vías de administración |
| Recién nacidos | no debe administrarse a lactantes de hasta cuatro semanas salvo indicación médica |
| Menores de tres años | la EMA recoge que el metabolismo puede ser menos eficiente que en el adulto y exige la mención correspondiente en el prospecto |
| Insuficiencia hepática o renal | la EMA recoge la acumulación y el riesgo de acidosis metabólica como motivo por el que el contenido de alcohol bencílico se evalúa aparte en estos pacientes |
Valores regulatorios citados del documento de la EMA como referencia; no son una recomendación de dosificación ni consejo médico.
Estas cifras son criterios de evaluación que los reguladores aplican al contenido de excipientes de los medicamentos autorizados; no son una cantidad permitida para ninguna persona concreta.
La caducidad, en pocas líneas
Un envase sin abrir se rige por la fecha de caducidad impresa en él, y la indicación de conservación de la ficha es de 20 a 25 °C. Una vez atravesado el tapón, el capítulo general <797> de la USP asigna una fecha límite de uso de 28 días a un envase multidosis con conservante, salvo que el fabricante especifique otra cosa, y las recomendaciones de los CDC sobre seguridad en la inyección repiten la misma cifra y añaden que en el vial pinchado se anota la fecha. Los 28 días son una convención sobre el envase, no una afirmación de estabilidad sobre lo que se haya disuelto dentro. La distinción entre envase cerrado y envase pinchado, la cuestión de la refrigeración y lo que esos 28 días cubren y no cubren están en cuánto dura el agua bacteriostática.
Qué cambia el conservante
El agua bacteriostática y su equivalente sin conservante parten las dos de agua para inyección; la versión con conservante lleva un agente antimicrobiano añadido y la otra no. Esa única diferencia es la razón de que una se envase en hasta 30 mL para pinchazos repetidos y la otra en hasta 1 L para un solo pinchazo, y de que sus convenciones de fecha límite de uso se midan en semanas y en horas respectivamente. La comparación con el agua estéril sin conservante y con el suero salino se trata aparte en agua bacteriostática vs agua estéril.
El pH y la ausencia de tampón
La ficha de la FDA da un pH de 5,7 con un rango admitido de 4,5 a 7,0, es decir, ligeramente ácido. Más importante que la cifra es lo que falta: no hay sistema tampón. Un vehículo tamponado resiste el desplazamiento del pH cuando algo se disuelve en él; uno sin tampón, no. El pH de la solución terminada lo fijan por tanto el soluto y su contraión, y no el agua, y al combinar varias soluciones sin tampón esos valores de pH se desplazan sin encontrar resistencia. Ese mecanismo, y la precipitación que puede seguirlo, está descrito en mezclar péptidos en una jeringa.
Agua bacteriostática y péptidos
En la jerga corriente se la llama «bac water», y su vínculo con el material peptídico liofilizado es estructural antes que químico. Un polvo liofilizado en un envase multidosis está pensado en torno a extracciones repetidas, y la extracción repetida de un mismo envase solo es una práctica reconocida allí donde hay un conservante. El capítulo general <1231> de la USP nombra exactamente ese caso de uso, y el <797> vincula la fecha límite de uso de 28 días únicamente a los envases con conservante. Qué diluyente corresponde a una preparación concreta lo deciden las instrucciones de esa misma preparación; en un medicamento autorizado mandan la ficha técnica y el prospecto, y ninguna regla general sobre el agua los sustituye.
La literatura farmacéutica también deja constancia de que un conservante no es un espectador inerte dentro de una solución de péptido o de proteína. El alcohol bencílico puede interaccionar con la molécula que conserva, y si lo hace o no, y en qué dirección, es específico de la molécula y del excipiente estudiados.
| Observación publicada | Sistema estudiado | Referencia |
|---|---|---|
| El alcohol bencílico indujo agregación de forma dependiente de la concentración, mediante un desplegamiento parcial y no completo; la temperatura aparente de agregación descendió de forma lineal al subir la concentración | un interferón recombinante | Bis et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 2015 |
| El alcohol bencílico aumentó la agregación en formulaciones liofilizadas reconstituidas; se identificaron como determinantes la perturbación estructural durante la liofilización, la concentración de proteína y la temperatura de conservación | una proteína antagonista de receptor recombinante | Roy et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 2005 |
| El alcohol bencílico no mostró interacción detectable con el péptido ni indujo agregación; el m-cresol al 1 % (p/v) produjo agregados insolubles mediante interacciones específicas de sitio | un péptido acilado de 31 residuos (acil-péptido A) | Li, Falk et al., Molecular Pharmaceutics, 2022 |
Observaciones de estabilidad publicadas, citadas como referencia; describen las formulaciones estudiadas y ninguna otra preparación, y no son una recomendación de uso.
El patrón de esa literatura es que la compatibilidad se establece experimentalmente para una formulación cada vez. Los productos multidosis autorizados llevan esos datos porque se generaron durante el desarrollo. Los compuestos que no son medicamentos autorizados no los llevan, y la ausencia de datos de formulación es en sí misma el dato relevante, no un hueco que se rellene por analogía. Las condiciones de conservación de la solución reconstituida son otra cuestión distinta, tratada en cómo se conservan los péptidos y en los viales de péptidos.
Dónde aparece en las cuentas de la reconstitución
El único papel cuantitativo que desempeña el agua es el de término de volumen. La cantidad de sólido que hay en un envase dividida por el volumen de diluyente añadido da la concentración en mg/mL, y de esa concentración depende cualquier conversión posterior a unidades de jeringa; la calculadora de agua bacteriostática hace esa división. Conviene recordar que mg, mL y UI no son unidades intercambiables, y cómo se lee una jeringa U-100 explica las propias marcas de volumen. El procedimiento general está descrito en la reconstitución de péptidos.
Solo un conversor matemático; no es una recomendación de dosificación ni consejo médico.
El estatus de receta y qué controla la etiqueta
La etiqueta estadounidense lleva la frase «Rx only», que es una afirmación sobre la clasificación conforme a la legislación de Estados Unidos y nada más. Una designación de farmacopea y una clasificación legal son objetos distintos: el nombre USP es una norma de calidad mantenida por un organismo farmacopeico, mientras que la condición de sujeto a receta, de venta exclusiva en farmacia o sin clasificar la decide la legislación de medicamentos de cada país, y lo primero no implica lo segundo en ninguna parte. Cuando lo que se prepara es un medicamento autorizado, el documento que manda sigue siendo la etiqueta o la ficha técnica de ese medicamento.
Preguntas frecuentes
¿Qué es el agua bacteriostática?
El agua bacteriostática es agua estéril para inyección a la que se han añadido uno o más conservantes antimicrobianos, según la definición de la Farmacopea de Estados Unidos. El conservante es normalmente alcohol bencílico al 0,9 % (9 mg/mL). Se trata de un diluyente de farmacopea y no de un medicamento por derecho propio, y el capítulo general <1231> de la USP establece que se envasa en recipientes no mayores de 30 mL.
¿Qué significa bacteriostático?
Bacteriostático significa que inhibe el crecimiento, no que mate. Un agente bacteriostático mantiene a raya una población bacteriana, mientras que uno bactericida la reduce, y la literatura distingue ambos mediante la concentración mínima inhibitoria y la concentración mínima bactericida. En la práctica las categorías se solapan, y un líquido bacteriostático no es en ningún sentido un esterilizante ni un desinfectante.
¿Qué es el Agua Bacteriostática para Inyección, USP?
Agua Bacteriostática para Inyección, USP es el nombre de farmacopea de la preparación descrita en la Farmacopea de Estados Unidos y en la ficha de la FDA correspondiente. Esa ficha describe una preparación estéril y apirógena de agua para inyección que contiene un 0,9 % (9 mg/mL) o un 1,1 % (11 mg/mL) de alcohol bencílico, suministrada en un envase multidosis e indicada únicamente para diluir o disolver medicamentos siguiendo las instrucciones del fabricante del medicamento en cuestión.
¿Para qué sirve el agua bacteriostática?
La ficha de la FDA indica que la preparación está indicada únicamente para diluir o disolver medicamentos destinados a inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea, siguiendo las instrucciones del fabricante del medicamento que se va a administrar. Es un vehículo farmacéutico y no un tratamiento por sí mismo, y es el etiquetado de la preparación que se disuelve el que decide si un diluyente con conservante resulta apropiado.
¿Por qué el agua bacteriostática es el diluyente habitual de los viales multidosis?
El agua bacteriostática es el diluyente habitual de los envases multidosis porque un conservante es lo que convierte el pinchazo repetido de un mismo envase en una práctica reconocida. El capítulo general <1231> de la USP describe el agua bacteriostática como destinada a productos multidosis que requieren extracciones repetidas de contenido, y el <797> vincula la fecha límite de uso de 28 días de un envase pinchado a la presencia de conservantes antimicrobianos. Un envase sin conservante, una vez pinchado, se trata de forma muy distinta. Si una preparación concreta es compatible con un diluyente con conservante, lo resuelven las instrucciones de esa misma preparación, no el diluyente.
¿El agua bacteriostática necesita receta?
La etiqueta estadounidense del Agua Bacteriostática para Inyección, USP lleva la mención Rx only. Fuera de Estados Unidos no hay una respuesta única: el nombre de farmacopea es una norma de calidad, mientras que la condición de sujeto a receta la fija la legislación de medicamentos de cada país. La designación USP no dice nada, por tanto, sobre cómo se clasifica la preparación en ninguna otra jurisdicción.
¿Qué pH tiene el agua bacteriostática?
La ficha de la FDA indica un pH de 5,7 con un rango admitido de 4,5 a 7,0. El líquido no está tamponado, de modo que apenas tiene capacidad para mantener ese valor en cuanto se disuelve algo en él, y el pH de la solución resultante lo gobierna el soluto y no el agua.
Fuentes
- Monografía USP-NF, Bacteriostatic Water for Injection, United States Pharmacopeial Convention: https://doi.usp.org/USPNF/USPNF_M88830_03_01.html
- Capítulo general <1231> de la USP, Water for Pharmaceutical Purposes, USP-NF, United States Pharmacopeial Convention (definiciones de Water for Injection, Sterile Water for Injection y Bacteriostatic Water for Injection, incluido el límite de envase de 30 mL): https://doi.usp.org/USPNF/USPNF_M99956_07_01.html
- Ficha de la FDA, Bacteriostatic Water for Injection, USP, a través de DailyMed (Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos): https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?setid=42c6938e-f747-ae13-e063-6294a90a59a3
- Ficha de la FDA, Bacteriostatic Water for Injection, USP, segunda entrada en DailyMed (pH, conservación, advertencia de hemólisis): https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?setid=ccadcf46-6a6f-436b-9bbc-17e2983a335f
- Capítulo general <797> de la USP, Pharmaceutical Compounding, Sterile Preparations, Revision Bulletin: «The beyond-use date (BUD) for an opened or entered (e.g., needle-punctured) multiple-dose container with antimicrobial preservatives is 28 days (see Antimicrobial Effectiveness Testing 51), unless otherwise specified by the manufacturer.» https://www.pbm.va.gov/linksotherresources/docs/usp797pharmaceuticalcompoundingsterilecompounding.pdf
- Centers for Disease Control and Prevention, Preventing Unsafe Injection Practices (datado y desecho de los viales multidosis en un plazo de 28 días): https://www.cdc.gov/injection-safety/hcp/clinical-safety/index.html
- Agencia Europea de Medicamentos, Questions and answers on benzyl alcohol used as an excipient in medicinal products for human use, EMA/CHMP/508188/2013: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/questions-and-answers-benzyl-alcohol-used-excipient-medicinal-products-human-use_en.pdf
- Gershanik J, Boecler B, Ensley H, McCloskey S, George W. The gasping syndrome and benzyl alcohol poisoning. New England Journal of Medicine 1982;307(22):1384–1388: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7133084/
- Pankey GA, Sabath LD. Clinical relevance of bacteriostatic versus bactericidal mechanisms of action in the treatment of Gram-positive bacterial infections. Clinical Infectious Diseases 2004;38(6):864–870: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14999632/
- Bis RL, Singh SM, Cabello-Villegas J, Mallela KMG. Role of benzyl alcohol in the unfolding and aggregation of interferon alpha-2a. Journal of Pharmaceutical Sciences 2015;104(2):407–415: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25100180/
- Roy S, Jung R, Kerwin BA, Randolph TW, Carpenter JF. Effects of benzyl alcohol on aggregation of recombinant human interleukin-1-receptor antagonist in reconstituted lyophilized formulations. Journal of Pharmaceutical Sciences 2005;94(2):382–396: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15614819/
- Li M, Falk BT, et al. Molecular mechanism of antimicrobial excipient-induced aggregation in parenteral formulations of peptide therapeutics. Molecular Pharmaceutics 2022;19(9):3267–3278: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35917158/
- Centers for Disease Control and Prevention. Neonatal deaths associated with use of benzyl alcohol – United States. Morbidity and Mortality Weekly Report 1982;31(22):290–291: https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00001109.htm
Todo lo anterior describe normas de farmacopea, textos de etiquetado y datos de estabilidad publicados; nada de ello es una recomendación de uso. Cuando hay de por medio un medicamento autorizado, el documento que manda es su etiquetado aprobado o su ficha técnica, y las preguntas sobre una preparación concreta corresponden a un médico o a un farmacéutico cualificado.