Что такое бактериостатическая вода?
Бактериостатическая вода — это стерильная вода для инъекций с добавленным противомикробным консервантом, на практике — с бензиловым спиртом в концентрации 0,9 %. Консервант подавляет размножение бактерий, а не убивает их, и именно это делает возможным многократное вскрытие одного и того же контейнера. Фармакопея США определяет её как растворитель и ограничивает упаковку объёмом не более 30 мл.
Всё остальное вытекает из этого единственного добавленного компонента. Он задаёт размер упаковки, конвенцию о сроке годности после вскрытия, предупреждение о новорождённых на этикетке — и саму причину, по которой препарат вообще считается многодозовым.
Что именно определяет фармакопея
Определение держится на двух фармакопейных текстах. Монография USP указывает, что бактериостатическая вода для инъекций готовится из воды для инъекций, которая простерилизована и надлежащим образом упакована, и содержит одно или несколько подходящих противомикробных веществ. Общая глава USP <1231> «Вода для фармацевтических целей» формулирует назначение прямее: это стерильная вода для инъекций, к которой добавлен один или несколько подходящих противомикробных консервантов, предназначенная служить растворителем при приготовлении парентеральных препаратов — чаще всего многодозовых, из которых содержимое отбирают повторно, — и допускающая упаковку в однодозовые или многодозовые контейнеры объёмом не более 30 мл.
Потолок в 30 мл — не маркетинговое решение. Это фармакопейное ограничение на упаковку, и существует оно потому, что контейнер с консервантом рассчитан на многократное вскрытие в течение ограниченного срока, а не на однократное опорожнение.
Фармакопейная цепочка: на консерванте держатся и предел объёма упаковки, и многодозовый формат, и конвенция о сроке годности после вскрытия.
| Характеристика | Бактериостатическая вода для инъекций, USP | Где это записано |
|---|---|---|
| Основа | вода для инъекций, простерилизованная и надлежащим образом упакованная | монография USP |
| Добавленное вещество | один или несколько подходящих противомикробных консервантов | монография USP, USP <1231> |
| Консервант на практике | бензиловый спирт, 0,9 % (9 мг/мл) или 1,1 % (11 мг/мл) | этикетка FDA |
| Упаковка | однодозовый или многодозовый контейнер объёмом не более 30 мл | USP <1231> |
| pH | 5,7 при допустимом диапазоне от 4,5 до 7,0 | этикетка FDA |
| Заявленное назначение | растворитель для парентеральных препаратов, как правило многодозовых, требующих повторного отбора | USP <1231> |
| Заявленное показание | «только для разведения или растворения лекарственных средств для внутривенного, внутримышечного или подкожного введения, в соответствии с инструкцией производителя вводимого препарата» | этикетка FDA |
| Хранение | от 20 до 25 °C | этикетка FDA |
| Правовой статус в США | «Rx only» | этикетка FDA |
Фармакопейные и этикеточные значения приведены для справки; это не рекомендация по дозированию и не медицинская консультация.
Что значит «бактериостатический»
Слово здесь работает точно. Бактериостатическое вещество подавляет размножение бактерий; бактерицидное — снижает численность популяции. В литературе по противомикробным средствам эти два класса разделяют минимальная подавляющая концентрация, то есть наименьшая концентрация, при которой не наблюдается видимого роста, и минимальная бактерицидная концентрация — наименьшая концентрация, снижающая исходную популяцию примерно на 99,99 %. Панки и Сабат, разбирая это различие в Clinical Infectious Diseases в 2004 году, отмечали, что границы между категориями размыты: средства, называемые бактерицидными, часто не убивают все микроорганизмы за 18–24 часа, а большинство бактериостатических за то же время уничтожает существенную долю исходного инокулюма.
Для растворителя практический смысл узок. Жидкость с консервантом сдерживает то небольшое число микроорганизмов, которое может попасть внутрь при проколе укупорки. Она не стерилизует саму укупорку, не спасает контейнер, в который загрязнение уже попало, и не продлевает ту стерильность, с которой запаянный контейнер вышел с производства.
| Термин | Что описывает | Что из этого следует |
|---|---|---|
| Стерильный | отсутствие жизнеспособных микроорганизмов на момент производства и укупорки | относится к запаянному контейнеру, а не к тому, что происходит после вскрытия |
| Бактериостатический | подавление размножения бактерий | небольшая занесённая популяция сдерживается, но не устраняется |
| Бактерицидный | снижение численности бактерий, по конвенции на 99,99 % | описывает активное снижение численности, которого от консерванта в консервирующих концентрациях не требуется |
| С консервантом | содержит противомикробное вещество, прошедшее испытание противомикробной эффективности по общей главе USP <51> | предпосылка для 28-дневного срока годности после вскрытия по общей главе USP <797> |
Терминология и фармакопейные конвенции приведены для справки; это не рекомендация по дозированию и не медицинская консультация.
Бензиловый спирт — та самая единственная добавка
Бензиловый спирт — ароматический спирт с формулой C7H8O; Европейское агентство по лекарственным средствам описывает его как вспомогательное вещество, применяемое ради консервирующих свойств и как солюбилизатор. В организме он метаболизируется до бензойной кислоты. Бис с соавторами называют его самым распространённым противомикробным консервантом в многодозовых белковых составах — отсюда и то, что в литературе по стабильности пептидов и белков он встречается не реже, чем на этикетке воды.
Заявленная концентрация прямо переводится в общее содержание на контейнер, а именно с этой величиной работает литература по экспозиции.
| Концентрация на этикетке | На 1 мл | В контейнере 10 мл | В контейнере 30 мл |
|---|---|---|---|
| 0,9 % | 9 мг | 90 мг | 270 мг |
| 1,1 % | 11 мг | 110 мг | 330 мг |
Только арифметика единиц; это не рекомендация по дозированию и не медицинская консультация.
Что написано на этикетке FDA
Этикетка Bacteriostatic Water for Injection, USP, опубликованная в DailyMed, коротка, и почти вся она — про консервант, а не про воду.
| Раздел этикетки | Формулировка |
|---|---|
| Описание | «стерильный апирогенный препарат воды для инъекций, содержащий 0,9 % (9 мг/мл) или 1,1 % (11 мг/мл) бензилового спирта» |
| Упаковка | «поставляется в многодозовом контейнере, из которого допускается повторный отбор» |
| Показание | «показана только для разведения или растворения лекарственных средств для внутривенного, внутримышечного или подкожного введения, в соответствии с инструкцией производителя» |
| Новорождённые | «НЕ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ У НОВОРОЖДЁННЫХ»; бензиловый спирт, как указано, «связывают с токсичностью у новорождённых» |
| Новорождённые, продолжение | этикетка указывает, что в этой группе применяется только стерильная вода для инъекций без консерванта |
| Нейроаксиальные пути введения | парентеральные препараты, содержащие бензиловый спирт, обозначены как неприменимые при эпидуральной и спинальной анестезии |
| Введение без растворённого вещества | «внутривенное введение бактериостатической воды для инъекций без растворённого вещества может привести к гемолизу» |
| Тоничность | не для внутривенного применения, «если осмолярная концентрация добавок не даёт приблизительно изотоническую смесь» |
| Правовой статус | «Rx only» |
| Хранение | указано хранение при температуре от 20 до 25 °C (от 68 до 77 °F) |
Фармакопейные и этикеточные значения приведены для справки; это не рекомендация по дозированию и не медицинская консультация.
Две из этих строк легко прочитать неверно. Показание — не общее разрешение разводить что угодно: оно прямо подчинено инструкции производителя того препарата, который растворяют. А предупреждение о гемолизе относится к самой воде, а не к консерванту. Вода без растворённого вещества гипотонична, а гипотоническая жидкость, попадая в кровоток, разрушает эритроциты — поэтому тоничность готовой смеси вынесена на этикетку отдельной строкой.
Откуда взялось предупреждение о новорождённых
Это не шаблонная формулировка. В 1982 году Гершаник с соавторами описали в New England Journal of Medicine десять недоношенных детей с прогрессирующим неврологическим ухудшением, тяжёлым метаболическим ацидозом, судорожным дыханием и сердечно-сосудистым коллапсом; причину проследили до бензилового спирта в промывочных растворах. В том же году CDC зафиксировал шестнадцать таких смертей в Morbidity and Mortality Weekly Report вместе с рекомендацией FDA не применять у новорождённых внутрисосудистые промывочные растворы с бензиловым спиртом и не использовать растворители с этим консервантом при приготовлении лекарств для таких детей.
Европейская позиция изложена в документе EMA «вопросы и ответы» по бензиловому спирту как вспомогательному веществу — агентство ведёт его как основу для оценки содержания бензилового спирта в заявлениях на регистрацию лекарственных препаратов. Там записано, что внутривенное введение в диапазоне 100–200 мг/кг в сутки связывают с гаспинг-синдромом у недоношенных новорождённых, что в основе лежит накопление из-за незрелости метаболизма и что минимальное количество, при котором возможна токсичность, неизвестно. EMA отмечает также, что дети до трёх лет могут метаболизировать это вещество менее эффективно, чем взрослые.
| Вопрос | Позиция, зафиксированная EMA |
|---|---|
| Описанный токсический диапазон при внутривенном введении | 100–200 мг/кг в сутки связывают с гаспинг-синдромом у недоношенных новорождённых |
| Порог для указания в листке-вкладыше | нулевой, для всех путей введения |
| Новорождённые | не назначается детям первых четырёх недель жизни иначе как по указанию врача |
| Дети до трёх лет | EMA фиксирует возможную меньшую эффективность метаболизма по сравнению со взрослыми и требует соответствующей записи в листке-вкладыше |
| Нарушение функции печени или почек | EMA указывает накопление и риск метаболического ацидоза как причину отдельной оценки содержания бензилового спирта у таких пациентов |
Регуляторные справочные значения приведены по документу EMA; это не рекомендация по дозированию и не медицинская консультация.
Эти цифры — критерии оценки, которые регуляторы применяют к содержанию вспомогательного вещества в зарегистрированных лекарственных препаратах; разрешённым количеством для отдельного человека они не являются.
Сроки хранения вкратце
Невскрытый контейнер годен до даты, напечатанной на нём, а условие хранения на этикетке — от 20 до 25 °C. После прокола укупорки общая глава USP <797> назначает многодозовому контейнеру с консервантом срок годности после вскрытия в 28 дней, если производитель не указал иного, и та же цифра повторяется в рекомендациях CDC по безопасности инъекций — с добавлением, что на вскрытом флаконе проставляется дата. Эти 28 дней — конвенция о контейнере, а не утверждение о стабильности того, что в нём растворено. Разница между невскрытым и вскрытым состоянием, вопрос о холодильнике и то, что эти 28 дней покрывают, а что нет, разобраны в материале сколько хранится бактериостатическая вода.
Что меняет консервант
Бактериостатическая вода и её версия без консерванта начинаются одинаково — как вода для инъекций; в одну противомикробное вещество добавлено, в другую нет. Именно это единственное различие объясняет, почему одну упаковывают объёмом до 30 мл под повторное вскрытие, а другую — до 1 л под однократное, и почему их конвенции о сроке годности после вскрытия измеряются соответственно неделями и часами. Сравнение со стерильной водой без консерванта и с физиологическим раствором разобрано отдельно — в материале бактериостатическая и стерильная вода.
pH и отсутствие буфера
Этикетка FDA даёт pH 5,7 при допустимом диапазоне от 4,5 до 7,0 — среда слабокислая. Важнее самого числа то, чего здесь нет: буферной системы. Забуференный носитель сопротивляется сдвигу pH, когда в нём что-то растворяют; незабуференный — нет. Поэтому pH готового раствора задаёт растворённое вещество вместе со своим противоионом, а не вода, и при смешивании нескольких незабуференных растворов эти значения расходятся беспрепятственно. Этот механизм и выпадение осадка, которое за ним может последовать, описаны в материале смешивание пептидов в одном шприце.
Бактериостатическая вода и пептиды
«BAC-вода» — расхожее сокращение, и связь её с лиофилизированным пептидным материалом скорее структурная, чем химическая. Лиофилизат в многодозовом контейнере рассчитан на повторный отбор, а повторный отбор из одного контейнера признан практикой только там, где присутствует консервант. Общая глава USP <1231> называет именно этот сценарий, а общая глава USP <797> привязывает 28-дневный срок годности после вскрытия исключительно к контейнерам с консервантом. Какой растворитель полагается конкретному препарату, определяет инструкция этого препарата; для зарегистрированного лекарственного средства решают этикетка и листок-вкладыш, и никакое общее правило о воде их не перевешивает.
Фармацевтическая литература фиксирует и то, что консервант в растворе пептида или белка — не инертный сосед. Бензиловый спирт способен взаимодействовать с молекулой, которую он консервирует, а происходит ли это вообще и в какую сторону — специфично для конкретной молекулы и изученного состава.
| Описанное наблюдение | Изученная система | Источник |
|---|---|---|
| Бензиловый спирт вызывал агрегацию концентрационно-зависимым образом, через частичное, а не полное разворачивание; кажущаяся температура агрегации линейно снижалась с ростом концентрации | рекомбинантный интерферон | Bis et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 2015 |
| Бензиловый спирт усиливал агрегацию в восстановленных лиофилизированных составах; определяющими названы структурное возмущение при сублимационной сушке, концентрация белка и температура хранения | рекомбинантный белок — антагонист рецептора | Roy et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 2005 |
| Бензиловый спирт не показал определяемого взаимодействия с пептидом и агрегации не вызывал; м-крезол в концентрации 1 % (масс./об.) давал нерастворимые агрегаты за счёт сайт-специфических взаимодействий | один ацилированный пептид из 31 остатка (acyl-peptide A) | Li, Falk et al., Molecular Pharmaceutics, 2022 |
Опубликованные наблюдения по стабильности приведены для справки: они описывают изученные составы, а не какой-либо иной препарат, и рекомендацией по применению не являются.
Закономерность этой литературы в том, что совместимость устанавливается экспериментально и по одному составу за раз. У зарегистрированных многодозовых препаратов такие данные есть, потому что их получили при разработке. У соединений, не являющихся зарегистрированными лекарственными средствами, их нет, и само отсутствие данных по составу — это и есть значимый факт, а не пробел, который закрывается аналогией. Условия хранения готового раствора — уже отдельный вопрос, он разобран в материалах хранение пептидов и флаконы для пептидов.
Где вода входит в арифметику восстановления
Количественная роль у воды одна: она член формулы, отвечающий за объём. Масса твёрдого вещества в контейнере, делённая на объём добавленного растворителя, даёт концентрацию в мг/мл, и от этой концентрации зависит любой последующий перевод в единицы шприца; калькулятор бактериостатической воды выполняет это деление. Мг, мл и МЕ — не взаимозаменяемые единицы, а сами объёмные деления разобраны в материале шкала шприца U-100. Общая процедура описана в статье восстановление пептидов.
Только математический конвертер; это не рекомендация по дозированию и не медицинская консультация.
Рецептурный статус и что определяет этикетка
На американской этикетке стоит пометка «Rx only» — утверждение о классификации по законодательству США и ничего больше. Фармакопейное обозначение и правовая классификация — разные объекты: название USP — это стандарт качества, который ведёт фармакопейная организация, а рецептурный, аптечный или свободный статус устанавливает законодательство о лекарственных средствах каждой страны, и первое нигде не влечёт второго. Там, где готовится зарегистрированный лекарственный препарат, определяющим документом остаётся его собственная этикетка или общая характеристика лекарственного препарата.
Частые вопросы
Что такое бактериостатическая вода?
Бактериостатическая вода — это стерильная вода для инъекций, к которой добавлен один или несколько противомикробных консервантов, как это определено в Фармакопее США. Консервантом обычно служит бензиловый спирт в концентрации 0,9 % (9 мг/мл). Это фармакопейный растворитель, а не лекарственное средство само по себе, и общая глава USP <1231> указывает, что упаковка не превышает 30 мл.
Что значит «бактериостатический»?
Бактериостатический — значит подавляющий рост, а не убивающий. Бактериостатическое вещество удерживает популяцию бактерий от размножения, бактерицидное — снижает её численность; в литературе эти два класса разделяют минимальная подавляющая и минимальная бактерицидная концентрации. На практике категории перекрываются, и жидкость с бактериостатическим консервантом ни в каком смысле не является ни стерилизующим средством, ни дезинфектантом.
Что такое бактериостатическая вода для инъекций USP?
Bacteriostatic Water for Injection, USP — фармакопейное название препарата, описанного в Фармакопее США и на соответствующей этикетке FDA. Этикетка описывает стерильный апирогенный препарат воды для инъекций с содержанием бензилового спирта 0,9 % (9 мг/мл) или 1,1 % (11 мг/мл), поставляемый в многодозовом контейнере и показанный только для разведения или растворения лекарственных средств в соответствии с инструкцией производителя соответствующего препарата.
Для чего нужна бактериостатическая вода?
Этикетка FDA указывает, что препарат показан только для разведения или растворения лекарственных средств для внутривенного, внутримышечного или подкожного введения — в соответствии с инструкцией производителя вводимого препарата. Это фармацевтический носитель, а не лечение само по себе, и вопрос о том, подходит ли растворитель с консервантом, решает этикетка того препарата, который растворяют.
Почему бактериостатическую воду используют для многодозовых флаконов?
Потому что именно консервант делает повторное вскрытие одного контейнера признанной практикой. Общая глава USP <1231> описывает бактериостатическую воду как предназначенную для многодозовых препаратов, из которых содержимое отбирают повторно, а общая глава USP <797> связывает 28-дневный срок годности контейнера после вскрытия с наличием противомикробных консервантов. С контейнером без консерванта, вскрытым однажды, обращаются совершенно иначе. Совместим ли конкретный препарат с растворителем, содержащим консервант, определяет инструкция этого препарата, а не сам растворитель.
Бактериостатическая вода продаётся по рецепту?
На американской этикетке Bacteriostatic Water for Injection, USP стоит пометка «Rx only». За пределами США единого ответа нет: фармакопейное название — это стандарт качества, а рецептурный статус устанавливает законодательство о лекарственных средствах каждой страны. Обозначение USP поэтому ничего не говорит о том, как препарат классифицирован в любой другой юрисдикции.
Какой pH у бактериостатической воды?
Этикетка FDA указывает pH 5,7 при допустимом диапазоне от 4,5 до 7,0. Жидкость не забуферена, поэтому удерживать это значение после растворения в ней чего-либо она практически не способна: pH готового раствора задаёт растворённое вещество, а не вода.
Источники
- Монография USP–NF, Bacteriostatic Water for Injection, United States Pharmacopeial Convention: https://doi.usp.org/USPNF/USPNF_M88830_03_01.html
- Общая глава USP <1231>, Water for Pharmaceutical Purposes, USP–NF, United States Pharmacopeial Convention (определения Water for Injection, Sterile Water for Injection и Bacteriostatic Water for Injection, включая предел упаковки 30 мл): https://doi.usp.org/USPNF/USPNF_M99956_07_01.html
- Этикетка FDA, Bacteriostatic Water for Injection, USP, через DailyMed (Национальная медицинская библиотека США): https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?setid=42c6938e-f747-ae13-e063-6294a90a59a3
- Этикетка FDA, Bacteriostatic Water for Injection, USP, вторая карточка в DailyMed (pH, хранение, предупреждение о гемолизе): https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?setid=ccadcf46-6a6f-436b-9bbc-17e2983a335f
- Общая глава USP <797>, Pharmaceutical Compounding, Sterile Preparations, Revision Bulletin: «The beyond-use date (BUD) for an opened or entered (e.g., needle-punctured) multiple-dose container with antimicrobial preservatives is 28 days (see Antimicrobial Effectiveness Testing 51), unless otherwise specified by the manufacturer.» https://www.pbm.va.gov/linksotherresources/docs/usp797pharmaceuticalcompoundingsterilecompounding.pdf
- Centers for Disease Control and Prevention, Preventing Unsafe Injection Practices (датирование и утилизация многодозовых флаконов в пределах 28 дней): https://www.cdc.gov/injection-safety/hcp/clinical-safety/index.html
- European Medicines Agency, Questions and answers on benzyl alcohol used as an excipient in medicinal products for human use, EMA/CHMP/508188/2013: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/questions-and-answers-benzyl-alcohol-used-excipient-medicinal-products-human-use_en.pdf
- Gershanik J, Boecler B, Ensley H, McCloskey S, George W. The gasping syndrome and benzyl alcohol poisoning. New England Journal of Medicine 1982;307(22):1384–1388: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7133084/
- Pankey GA, Sabath LD. Clinical relevance of bacteriostatic versus bactericidal mechanisms of action in the treatment of Gram-positive bacterial infections. Clinical Infectious Diseases 2004;38(6):864–870: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14999632/
- Bis RL, Singh SM, Cabello-Villegas J, Mallela KMG. Role of benzyl alcohol in the unfolding and aggregation of interferon alpha-2a. Journal of Pharmaceutical Sciences 2015;104(2):407–415: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25100180/
- Roy S, Jung R, Kerwin BA, Randolph TW, Carpenter JF. Effects of benzyl alcohol on aggregation of recombinant human interleukin-1-receptor antagonist in reconstituted lyophilized formulations. Journal of Pharmaceutical Sciences 2005;94(2):382–396: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15614819/
- Li M, Falk BT, et al. Molecular mechanism of antimicrobial excipient-induced aggregation in parenteral formulations of peptide therapeutics. Molecular Pharmaceutics 2022;19(9):3267–3278: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35917158/
- Centers for Disease Control and Prevention. Neonatal deaths associated with use of benzyl alcohol – United States. Morbidity and Mortality Weekly Report 1982;31(22):290–291: https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00001109.htm
Всё изложенное выше описывает фармакопейные стандарты, формулировки этикеток и опубликованные данные по стабильности; рекомендацией по применению не является ничто из этого. Там, где речь о зарегистрированном лекарственном препарате, определяющим документом остаётся утверждённая этикетка или общая характеристика лекарственного препарата, а вопросы о конкретном препарате адресуются квалифицированному врачу или фармацевту.