Was ist bakteriostatisches Wasser?
Bakteriostatisches Wasser ist steriles Wasser für Injektionszwecke mit einem zugesetzten antimikrobiellen Konservierungsmittel, in der Praxis Benzylalkohol in einer Konzentration von 0,9 %. Das Konservierungsmittel hemmt das Wachstum von Bakterien, statt sie abzutöten, und genau das erlaubt es, dasselbe Behältnis wiederholt anzustechen. Das US-amerikanische Arzneibuch führt es als Lösungsmittel, abgefüllt in Behältnissen von höchstens 30 mL.
Alles Weitere folgt aus dieser einen zugesetzten Zutat. Sie bestimmt die Behältnisgröße, die Konvention zur Aufbrauchfrist, den Warnhinweis für Neugeborene auf dem Etikett – und überhaupt den Umstand, dass die Zubereitung als Mehrdosenware gilt.
Was das Arzneibuch tatsächlich definiert
Die Definition steht in zwei Texten. Die USP-Monografie hält fest, dass Bacteriostatic Water for Injection aus Wasser für Injektionszwecke hergestellt wird, das sterilisiert und geeignet verpackt ist und ein oder mehrere geeignete antimikrobielle Mittel enthält. Deutlicher zum Zweck wird das allgemeine USP-Kapitel <1231>, Water for Pharmaceutical Purposes: Dort heißt es, die Zubereitung sei steriles Wasser für Injektionszwecke, dem ein oder mehrere geeignete antimikrobielle Konservierungsmittel zugesetzt wurden; sie sei als Lösungsmittel bei der Herstellung parenteraler Zubereitungen gedacht, vor allem für Mehrdosenware, aus der wiederholt Inhalt entnommen wird, und sie dürfe in Einzeldosis- oder Mehrdosenbehältnissen von höchstens 30 mL abgefüllt werden.
Die Obergrenze von 30 mL ist keine Marketingentscheidung. Sie ist eine Verpackungsgrenze des Arzneibuchs, und es gibt sie, weil ein konserviertes Behältnis darauf angelegt ist, über einen begrenzten Zeitraum viele Male angestochen und nicht auf einmal geleert zu werden.
Die Kette des Arzneibuchs: Am Konservierungsmittel hängen die Behältnisgrenze, das Mehrdosenformat und die Konvention zur Aufbrauchfrist gleichermaßen.
| Eigenschaft | Bacteriostatic Water for Injection, USP | Wo es festgelegt ist |
|---|---|---|
| Grundlage | Wasser für Injektionszwecke, sterilisiert und geeignet verpackt | USP-Monografie |
| Zugesetzter Stoff | ein oder mehrere geeignete antimikrobielle Konservierungsmittel | USP-Monografie, USP <1231> |
| Konservierungsmittel in der Praxis | Benzylalkohol, 0,9 % (9 mg/mL) oder 1,1 % (11 mg/mL) | FDA-Etikett |
| Behältnis | Einzeldosis- oder Mehrdosenbehältnis, nicht größer als 30 mL | USP <1231> |
| pH-Wert | 5,7, Bereich 4,5 bis 7,0 | FDA-Etikett |
| Angegebener Zweck | Lösungsmittel für parenterale Zubereitungen, vor allem Mehrdosenware mit wiederholten Entnahmen | USP <1231> |
| Angegebene Indikation | „ausschließlich zum Verdünnen oder Auflösen von Arzneimitteln zur intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Injektion, nach den Anweisungen des Herstellers des zu verabreichenden Arzneimittels“ | FDA-Etikett |
| Lagerung | 20 bis 25 °C | FDA-Etikett |
| Rechtlicher Status in den USA | „Rx only“ | FDA-Etikett |
Angaben aus Arzneibuch und Kennzeichnung, als Referenz zitiert; keine Dosierungsempfehlung und keine medizinische Beratung.
Was „bakteriostatisch“ bedeutet
Das Wort ist präzise gemeint. Ein bakteriostatisches Mittel hemmt die Vermehrung von Bakterien; ein bakterizides verringert die Population. In der antimikrobiellen Fachliteratur trennen zwei Kenngrößen die beiden: die minimale Hemmkonzentration, also die niedrigste Konzentration, die sichtbares Wachstum verhindert, und die minimale bakterizide Konzentration, die niedrigste Konzentration, die die Ausgangspopulation um rund 99,99 % verringert. Pankey und Sabath, die die Unterscheidung 2004 in Clinical Infectious Diseases aufgearbeitet haben, hielten fest, dass die Kategorien nicht rein sind: Als bakterizid geltende Substanzen töten häufig nicht jeden Keim innerhalb von 18 bis 24 Stunden ab, und die meisten bakteriostatischen Substanzen töten im selben Zeitfenster einen erheblichen Teil des Inokulums.
Für ein Lösungsmittel bleibt davon wenig übrig, und dieses Wenige ist eng begrenzt. Eine konservierte Flüssigkeit hält die wenigen Keime in Schach, die beim Durchstechen des Stopfens hineingelangen können. Sie sterilisiert den Stopfen nicht, sie rettet kein Behältnis, das bereits verunreinigt ist, und sie verlängert nicht die Sterilität, mit der das verschlossene Behältnis das Werk verlassen hat.
| Begriff | Was er beschreibt | Was daraus folgt |
|---|---|---|
| Steril | frei von vermehrungsfähigen Mikroorganismen im Moment der Herstellung und des Verschließens | gilt für das verschlossene Behältnis, nicht für das, was nach dem Anstechen geschieht |
| Bakteriostatisch | hemmt die Vermehrung von Bakterien | eine kleine eingetragene Population wird in Schach gehalten, nicht beseitigt |
| Bakterizid | verringert eine Bakterienpopulation, konventionell um 99,99 % | beschreibt eine aktive Verringerung, die ein Konservierungsmittel in Konservierungskonzentration nicht leisten muss |
| Konserviert | enthält ein antimikrobielles Mittel, das die Prüfung auf ausreichende Konservierung nach dem allgemeinen USP-Kapitel <51> bestanden hat | Voraussetzung für die Aufbrauchfrist von 28 Tagen aus dem allgemeinen USP-Kapitel <797> |
Begriffe und Konventionen des Arzneibuchs, als Referenz zitiert; keine Dosierungsempfehlung und keine medizinische Beratung.
Benzylalkohol, die eine zugesetzte Zutat
Benzylalkohol ist ein aromatischer Alkohol mit der Summenformel C7H8O; die Europäische Arzneimittel-Agentur beschreibt ihn als Hilfsstoff, der wegen seiner konservierenden Eigenschaften und als Lösungsvermittler eingesetzt wird. Im Körper wird er zu Benzoesäure verstoffwechselt. Bis und Kollegen bezeichnen ihn als das am weitesten verbreitete antimikrobielle Konservierungsmittel in Mehrdosen-Proteinformulierungen – und das ist der Grund, weshalb er in der Stabilitätsliteratur zu Peptiden und Proteinen genauso häufig auftaucht wie auf einem Wasseretikett.
Die deklarierte Konzentration lässt sich unmittelbar in einen Gesamtgehalt je Behältnis umrechnen, und mit dieser Größe arbeitet die Literatur zur Exposition.
| Deklarierte Konzentration | Je mL | In einem 10-mL-Behältnis | In einem 30-mL-Behältnis |
|---|---|---|---|
| 0,9 % | 9 mg | 90 mg | 270 mg |
| 1,1 % | 11 mg | 110 mg | 330 mg |
Reine Einheitenrechnung, keine Dosierungsempfehlung und keine medizinische Beratung.
Was auf dem FDA-Etikett steht
Das auf DailyMed veröffentlichte Etikett für Bacteriostatic Water for Injection, USP ist kurz, und fast alles darauf handelt vom Konservierungsmittel und nicht vom Wasser.
| Element der Kennzeichnung | Wortlaut des Etiketts, übersetzt |
|---|---|
| Beschreibung | „sterile, nicht pyrogene Zubereitung von Wasser für Injektionszwecke, die 0,9 % (9 mg/mL) oder 1,1 % (11 mg/mL) Benzylalkohol enthält“ |
| Behältnis | „geliefert in einem Mehrdosenbehältnis, aus dem wiederholte Entnahmen erfolgen können“ |
| Indikation | „angezeigt ausschließlich zum Verdünnen oder Auflösen von Arzneimitteln zur intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Injektion, nach den Anweisungen des Herstellers“ |
| Neugeborene | „NOT FOR USE IN NEONATES“, also nicht zur Anwendung bei Neugeborenen; Benzylalkohol sei „mit Toxizität bei Neugeborenen in Verbindung gebracht worden“ |
| Neugeborene, Fortsetzung | das Etikett hält fest, dass in dieser Gruppe „ausschließlich konservierungsmittelfreies steriles Wasser für Injektionszwecke“ verwendet werden soll |
| Rückenmarksnahe Verfahren | „parenterale Zubereitungen, die Benzylalkohol enthalten, sollen nicht bei Epidural- oder Spinalanästhesie verwendet werden“ |
| Anwendung ohne gelösten Stoff | „die intravenöse Gabe von Bacteriostatic Water for Injection ohne gelösten Stoff kann zu einer Hämolyse führen“ |
| Tonizität | nicht zur intravenösen Anwendung, „sofern nicht die osmolare Konzentration der Zusätze eine annähernd isotone Mischung ergibt“ |
| Rechtlicher Status | „Rx only“ |
| Lagerung | „Store at 20 to 25°C (68 to 77°F)“, also Lagerung bei 20 bis 25 °C |
Angaben aus Arzneibuch und Kennzeichnung, als Referenz zitiert; keine Dosierungsempfehlung und keine medizinische Beratung.
Zwei dieser Zeilen werden leicht falsch gelesen. Die Indikation ist kein allgemeiner Freibrief zum Verdünnen: Sie ist ausdrücklich den Anweisungen des Herstellers desjenigen Arzneimittels untergeordnet, das aufgelöst wird. Und der Hinweis auf die Hämolyse betrifft das Wasser selbst und nicht das Konservierungsmittel. Wasser ohne gelösten Stoff ist hypoton, und hypotone Flüssigkeit, die in die Blutbahn gelangt, lässt rote Blutkörperchen platzen. Deshalb ist die Tonizität der fertigen Mischung ein eigener Punkt auf der Kennzeichnung.
Woher der Warnhinweis für Neugeborene stammt
Dieser Warnhinweis ist keine Floskel. 1982 beschrieben Gershanik und Kollegen im New England Journal of Medicine zehn Frühgeborene mit fortschreitender neurologischer Verschlechterung, schwerer metabolischer Azidose, Schnappatmung und Kreislaufversagen; zurückgeführt wurde das auf Benzylalkohol in Spüllösungen. Im selben Jahr verzeichneten die CDC im Morbidity and Mortality Weekly Report sechzehn solcher Todesfälle, zusammen mit der Empfehlung der FDA, benzylalkoholhaltige intravasale Spüllösungen nicht bei Neugeborenen einzusetzen und Lösungsmittel mit diesem Konservierungsmittel bei diesen Kindern nicht als Arzneimittelträger zu verwenden.
Die europäische Position steht im Frage-und-Antwort-Dokument der EMA zu Benzylalkohol als Hilfsstoff, das die Agentur als Bewertungsgrundlage für den Benzylalkoholgehalt in Zulassungsanträgen führt. Darin ist festgehalten, dass die intravenöse Gabe im Bereich von 100 bis 200 mg/kg/Tag mit dem Gasping-Syndrom bei Frühgeborenen in Verbindung gebracht wurde, dass das zugrunde liegende Problem eine Akkumulation infolge unreifer Stoffwechselwege ist und dass die kleinste Menge, bei der eine Toxizität auftreten kann, nicht bekannt ist. Die EMA hält außerdem fest, dass Kinder unter drei Jahren den Stoff möglicherweise weniger effizient verstoffwechseln als Erwachsene.
| Frage | Position, die die EMA festhält |
|---|---|
| Berichteter toxischer Bereich, intravenös | 100 bis 200 mg/kg/Tag, in Verbindung gebracht mit dem Gasping-Syndrom bei Frühgeborenen |
| Schwelle für einen Hinweis in der Packungsbeilage | null, für alle Verabreichungswege |
| Neugeborene | die EMA sieht eine Anwendung bei Säuglingen bis zu vier Wochen nur auf ärztlichen Rat vor |
| Kinder unter drei Jahren | die EMA hält fest, dass der Stoffwechsel weniger leistungsfähig sein kann als bei Erwachsenen, und verlangt einen entsprechenden Hinweis in der Packungsbeilage |
| Eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion | die EMA nennt Akkumulation und das Risiko einer metabolischen Azidose als Grund, den Benzylalkoholgehalt bei diesen Patienten gesondert zu bewerten |
Regulatorische Referenzwerte aus dem EMA-Dokument zitiert; keine Dosierungsempfehlung und keine medizinische Beratung.
Diese Zahlen sind Bewertungsmaßstäbe, die Behörden an den Hilfsstoffgehalt zugelassener Arzneimittel anlegen. Eine zulässige Menge für eine einzelne Person sind sie nicht.
Haltbarkeit in Kürze
Für ein ungeöffnetes Behältnis gilt das aufgedruckte Verfalldatum, und die Lagerungsangabe der Kennzeichnung lautet 20 bis 25 °C. Sobald der Stopfen angestochen ist, weist das allgemeine USP-Kapitel <797> einem konservierten Mehrdosenbehältnis eine Aufbrauchfrist von 28 Tagen zu, sofern der Hersteller nichts anderes festlegt; die Leitlinie der CDC zur Injektionssicherheit nennt dieselbe Zahl und ergänzt, dass ein angestochenes Vial mit Datum versehen wird. Die 28 Tage sind eine Konvention über das Behältnis und keine Stabilitätsaussage über das, was darin gelöst ist. Der Unterschied zwischen ungeöffnet und angestochen, die Frage der Kühlung und das, was die 28 Tage abdecken und was nicht, stehen unter wie lange bakteriostatisches Wasser haltbar ist.
Was das Konservierungsmittel ändert
Bakteriostatisches Wasser und sein unkonserviertes Gegenstück beginnen beide als Wasser für Injektionszwecke; der konservierten Variante ist ein antimikrobielles Mittel zugesetzt, der unkonservierten nicht. Dieser eine Unterschied ist der Grund, weshalb das eine in Behältnissen bis 30 mL für wiederholtes Anstechen abgefüllt wird und das andere in Behältnissen bis 1 L für eine einzige Entnahme – und weshalb ihre Aufbrauchfristen in Wochen beziehungsweise in Stunden gemessen werden. Der Vergleich mit unkonserviertem sterilem Wasser und mit Kochsalzlösung steht gesondert unter bakteriostatisches vs. steriles Wasser.
Der pH-Wert und der fehlende Puffer
Das FDA-Etikett nennt einen pH-Wert von 5,7 bei einem zulässigen Bereich von 4,5 bis 7,0, also leicht sauer. Wichtiger als die Zahl ist, was fehlt: ein Puffersystem. Ein gepuffertes Vehikel wirkt einer Verschiebung des pH-Werts entgegen, wenn etwas darin gelöst wird; ein ungepuffertes nicht. Der pH-Wert der fertigen Lösung wird deshalb vom gelösten Stoff und dessen Gegenion bestimmt und nicht vom Wasser, und beim Zusammenführen mehrerer ungepufferter Lösungen können diese Werte ungebremst wandern. Dieser Mechanismus und die Ausfällung, die daraus folgen kann, stehen unter Peptide in einer Spritze mischen.
Bakteriostatisches Wasser für Peptide
„Bac Water“ ist die gängige Kurzform, und die Verbindung zu lyophilisiertem Peptidmaterial ist eher struktureller als chemischer Natur. Ein Lyophilisat in einem Mehrdosenbehältnis ist auf wiederholte Entnahmen ausgelegt, und wiederholte Entnahme aus einem Behältnis ist überhaupt nur dort eine anerkannte Praxis, wo ein Konservierungsmittel vorhanden ist. Das allgemeine USP-Kapitel <1231> benennt genau diesen Anwendungsfall, und das allgemeine USP-Kapitel <797> knüpft die Aufbrauchfrist von 28 Tagen allein an konservierte Behältnisse. Welches Lösungsmittel zu einer bestimmten Zubereitung gehört, ergibt sich aus deren eigenen Angaben; bei einem zugelassenen Arzneimittel entscheiden Kennzeichnung und Packungsbeilage, und keine allgemeine Regel über Wasser setzt sie außer Kraft.
Die pharmazeutische Literatur hält außerdem fest, dass ein Konservierungsmittel in einer Peptid- oder Proteinlösung kein unbeteiligter Begleitstoff ist. Benzylalkohol kann mit dem Molekül wechselwirken, das er konserviert; ob überhaupt und in welche Richtung, ist spezifisch für das jeweils untersuchte Molekül und den jeweiligen Hilfsstoff.
| Berichtete Beobachtung | Untersuchtes System | Quelle |
|---|---|---|
| Benzylalkohol löste konzentrationsabhängig Aggregation aus, über eine teilweise und nicht über eine vollständige Entfaltung; die scheinbare Aggregationstemperatur fiel linear mit steigender Konzentration | ein rekombinantes Interferon | Bis et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 2015 |
| Benzylalkohol verstärkte die Aggregation in rekonstituierten lyophilisierten Formulierungen; als bestimmende Größen wurden die strukturelle Störung während der Gefriertrocknung, die Proteinkonzentration und die Lagertemperatur identifiziert | ein rekombinantes Rezeptorantagonist-Protein | Roy et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 2005 |
| Benzylalkohol zeigte keine nachweisbare Wechselwirkung mit dem Peptid und löste keine Aggregation aus; m-Cresol erzeugte bei 1 % (w/v) über ortsspezifische Wechselwirkungen unlösliche Aggregate | ein acyliertes Peptid aus 31 Resten (Acyl-Peptid A) | Li, Falk et al., Molecular Pharmaceutics, 2022 |
Veröffentlichte Stabilitätsbeobachtungen, als Referenz zitiert; sie beschreiben die jeweils untersuchten Formulierungen und keine andere Zubereitung und sind keine Anwendungsempfehlung.
Das Muster dieser Literatur ist, dass Verträglichkeit experimentell für jeweils eine Formulierung belegt wird. Zugelassene Mehrdosenpräparate führen diese Daten mit, weil sie in der Entwicklung erzeugt wurden. Substanzen, die keine zugelassenen Arzneimittel sind, führen sie nicht mit, und das Fehlen von Formulierungsdaten ist selbst der maßgebliche Befund und keine Lücke, die sich per Analogieschluss auffüllen ließe. Die Lagerbedingungen der rekonstituierten Lösung sind noch einmal eine eigene Frage; sie stehen unter Peptide lagern und Peptid-Vials.
Wo das Wasser in der Rekonstitutionsrechnung auftaucht
Quantitativ spielt das Wasser genau eine Rolle: die des Volumenterms. Die Feststoffmenge im Behältnis, geteilt durch das zugesetzte Volumen an Lösungsmittel, ergibt die Konzentration in mg/mL, und von dieser Konzentration hängt jede spätere Umrechnung in Spritzeneinheiten ab. Der Rechner für bakteriostatisches Wasser führt diese Division aus; mg, mL und IU sind dabei keine austauschbaren Einheiten, und die Volumenmarkierungen selbst behandelt eine U-100-Insulinspritze ablesen. Das allgemeine Vorgehen beschreibt Peptide rekonstituieren.
Reiner mathematischer Umrechner, keine Dosierungsempfehlung und keine medizinische Beratung.
Verschreibungsstatus und was die Kennzeichnung regelt
Das US-amerikanische Etikett trägt den Vermerk „Rx only“ – eine Aussage über die Einstufung nach US-amerikanischem Recht und nichts darüber hinaus. Eine Bezeichnung des Arzneibuchs und eine rechtliche Einstufung sind zweierlei: Der USP-Name ist ein Qualitätsstandard, den eine Arzneibuchkommission pflegt, während über Verschreibungspflicht, Apothekenpflicht oder Freiverkäuflichkeit das Arzneimittelrecht des jeweiligen Landes entscheidet; aus dem einen folgt nirgends das andere. Wo ein zugelassenes Arzneimittel zubereitet wird, bleibt dessen eigene Kennzeichnung beziehungsweise Fachinformation das maßgebliche Dokument.
Häufige Fragen
Was ist bakteriostatisches Wasser?
Bakteriostatisches Wasser ist steriles Wasser für Injektionszwecke, dem ein oder mehrere antimikrobielle Konservierungsmittel zugesetzt wurden – so definiert es das US-amerikanische Arzneibuch. Das Konservierungsmittel ist üblicherweise Benzylalkohol in einer Konzentration von 0,9 % (9 mg/mL). Es ist ein Lösungsmittel des Arzneibuchs und kein Arzneimittel für sich, und das allgemeine USP-Kapitel <1231> hält fest, dass es in Behältnissen von höchstens 30 mL abgefüllt wird.
Was bedeutet bakteriostatisch?
Bakteriostatisch heißt wachstumshemmend und nicht abtötend. Ein bakteriostatisches Mittel hält eine Bakterienpopulation in Schach, ein bakterizides verringert sie; getrennt werden die beiden in der Fachliteratur über die minimale Hemmkonzentration und die minimale bakterizide Konzentration. In der Praxis überlappen die Kategorien, und eine bakteriostatische Flüssigkeit ist in keinem Sinne ein Sterilisations- oder Desinfektionsmittel.
Was ist Bacteriostatic Water for Injection, USP?
Bacteriostatic Water for Injection, USP ist der Arzneibuchname der Zubereitung, die im US-amerikanischen Arzneibuch und auf dem zugehörigen FDA-Etikett beschrieben ist. Dieses Etikett beschreibt eine sterile, nicht pyrogene Zubereitung von Wasser für Injektionszwecke mit 0,9 % (9 mg/mL) oder 1,1 % (11 mg/mL) Benzylalkohol, geliefert in einem Mehrdosenbehältnis und angezeigt ausschließlich zum Verdünnen oder Auflösen von Arzneimitteln nach den Anweisungen des Herstellers des betreffenden Arzneimittels.
Wofür wird bakteriostatisches Wasser verwendet?
Das FDA-Etikett gibt an, die Zubereitung sei ausschließlich zum Verdünnen oder Auflösen von Arzneimitteln zur intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Injektion angezeigt, nach den Anweisungen des Herstellers des zu verabreichenden Arzneimittels. Sie ist ein pharmazeutisches Vehikel und keine Behandlung für sich, und ob ein konserviertes Lösungsmittel überhaupt passt, entscheidet die Kennzeichnung derjenigen Zubereitung, die aufgelöst wird.
Warum ist bakteriostatisches Wasser das übliche Lösungsmittel für Mehrdosen-Vials?
Weil erst ein Konservierungsmittel das wiederholte Anstechen ein und desselben Behältnisses zu einer anerkannten Praxis macht. Das allgemeine USP-Kapitel <1231> beschreibt bakteriostatisches Wasser als bestimmt für Mehrdosenware, aus der wiederholt Inhalt entnommen wird, und das allgemeine USP-Kapitel <797> knüpft die Aufbrauchfrist von 28 Tagen eines angestochenen Behältnisses an das Vorhandensein antimikrobieller Konservierungsmittel. Ein einmal angestochenes unkonserviertes Behältnis wird völlig anders behandelt. Ob eine bestimmte Zubereitung mit einem konservierten Lösungsmittel verträglich ist, klären die Angaben zu dieser Zubereitung und nicht das Lösungsmittel.
Ist bakteriostatisches Wasser verschreibungspflichtig?
Das US-amerikanische Etikett für Bacteriostatic Water for Injection, USP trägt den Vermerk Rx only. Außerhalb der USA gibt es keine einheitliche Antwort: Der Arzneibuchname ist ein Qualitätsstandard, während über die Verschreibungspflicht das Arzneimittelrecht des jeweiligen Landes entscheidet. Die USP-Bezeichnung sagt deshalb nichts darüber aus, wie die Zubereitung in irgendeiner anderen Rechtsordnung eingestuft ist.
Welchen pH-Wert hat bakteriostatisches Wasser?
Das FDA-Etikett nennt einen pH-Wert von 5,7 bei einem zulässigen Bereich von 4,5 bis 7,0. Die Flüssigkeit ist ungepuffert und kann diesen Wert daher kaum halten, sobald etwas darin gelöst wird; der pH-Wert der entstehenden Lösung wird vom gelösten Stoff bestimmt und nicht vom Wasser.
Quellen
- USP-NF-Monografie, Bacteriostatic Water for Injection, United States Pharmacopeial Convention: https://doi.usp.org/USPNF/USPNF_M88830_03_01.html
- Allgemeines USP-Kapitel <1231>, Water for Pharmaceutical Purposes, USP-NF, United States Pharmacopeial Convention (Definitionen von Water for Injection, Sterile Water for Injection und Bacteriostatic Water for Injection einschließlich der 30-mL-Grenze für das Behältnis): https://doi.usp.org/USPNF/USPNF_M99956_07_01.html
- FDA-Etikett, Bacteriostatic Water for Injection, USP, über DailyMed (US National Library of Medicine): https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?setid=42c6938e-f747-ae13-e063-6294a90a59a3
- FDA-Etikett, Bacteriostatic Water for Injection, USP, zweiter Eintrag auf DailyMed (pH-Wert, Lagerung, Hinweis zur Hämolyse): https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?setid=ccadcf46-6a6f-436b-9bbc-17e2983a335f
- Allgemeines USP-Kapitel <797>, Pharmaceutical Compounding, Sterile Preparations, Revision Bulletin: „The beyond-use date (BUD) for an opened or entered (e.g., needle-punctured) multiple-dose container with antimicrobial preservatives is 28 days (see Antimicrobial Effectiveness Testing 51), unless otherwise specified by the manufacturer.“ https://www.pbm.va.gov/linksotherresources/docs/usp797pharmaceuticalcompoundingsterilecompounding.pdf
- Centers for Disease Control and Prevention, Preventing Unsafe Injection Practices (Datierung und Verwerfen von Mehrdosen-Vials innerhalb von 28 Tagen): https://www.cdc.gov/injection-safety/hcp/clinical-safety/index.html
- Europäische Arzneimittel-Agentur, Questions and answers on benzyl alcohol used as an excipient in medicinal products for human use, EMA/CHMP/508188/2013: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/questions-and-answers-benzyl-alcohol-used-excipient-medicinal-products-human-use_en.pdf
- Gershanik J, Boecler B, Ensley H, McCloskey S, George W. The gasping syndrome and benzyl alcohol poisoning. New England Journal of Medicine 1982;307(22):1384–1388: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7133084/
- Pankey GA, Sabath LD. Clinical relevance of bacteriostatic versus bactericidal mechanisms of action in the treatment of Gram-positive bacterial infections. Clinical Infectious Diseases 2004;38(6):864–870: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14999632/
- Bis RL, Singh SM, Cabello-Villegas J, Mallela KMG. Role of benzyl alcohol in the unfolding and aggregation of interferon alpha-2a. Journal of Pharmaceutical Sciences 2015;104(2):407–415: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25100180/
- Roy S, Jung R, Kerwin BA, Randolph TW, Carpenter JF. Effects of benzyl alcohol on aggregation of recombinant human interleukin-1-receptor antagonist in reconstituted lyophilized formulations. Journal of Pharmaceutical Sciences 2005;94(2):382–396: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15614819/
- Li M, Falk BT, et al. Molecular mechanism of antimicrobial excipient-induced aggregation in parenteral formulations of peptide therapeutics. Molecular Pharmaceutics 2022;19(9):3267–3278: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35917158/
- Centers for Disease Control and Prevention. Neonatal deaths associated with use of benzyl alcohol – United States. Morbidity and Mortality Weekly Report 1982;31(22):290–291: https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00001109.htm
Alles Vorstehende beschreibt Standards des Arzneibuchs, den Wortlaut von Kennzeichnungen und veröffentlichte Stabilitätsdaten; eine Anwendungsempfehlung ist nichts davon. Wo ein zugelassenes Arzneimittel im Spiel ist, ist die genehmigte Kennzeichnung beziehungsweise die Fachinformation das maßgebliche Dokument, und Fragen zu einem konkreten Präparat gehören in die ärztliche Praxis oder in die Apotheke.