Tirzépatide vs sémaglutide : différences, études et sécurité

La réponse en bref

Le sémaglutide active le récepteur d'une seule hormone intestinale, le GLP-1. Le tirzépatide en active deux, le GIP et le GLP-1. Tous deux sont autorisés sur ordonnance dans huit marchés. Deux essais en ouvert les ont comparés directement : SURPASS-2 sur la glycémie à long terme, SURMOUNT-5 sur le poids. Les résultats sur le cœur, les reins et le foie viennent d'essais séparés, sans classement possible.

En un coup d'œil

Comment ils agissent

Les deux médicaments sont des peptides fabriqués en laboratoire, et tous deux copient des hormones que l'intestin libère après un repas ^[1], ^[2]. Ils diffèrent par l'hormone qui leur sert de modèle et par le nombre de points d'ancrage hormonaux, appelés récepteurs, qu'ils mettent en marche.

Tirzépatide

• Deux récepteurs, ceux du GIP et du GLP-1. Sa chaîne compte 39 acides aminés, les briques des protéines. Elle copie une hormone de l'intestin, le GIP (polypeptide insulinotrope glucodépendant), et active aussi le récepteur du GLP-1 ^[1].
• Estomac et appétit. Quand le récepteur du GLP-1 est activé, l'estomac se vide plus lentement et l'on mange moins ^[1].
• Insuline et glucagon. D'après la notice, l'organisme libère davantage d'insuline et moins de glucagon, l'hormone qui fait monter la glycémie. Ces deux effets n'entrent en jeu que lorsque la glycémie est élevée ^[1].
• La part du GIP reste inconnue. La notice ne cite aucun essai conçu pour séparer l'action des deux systèmes hormonaux ^[1].

Sémaglutide

• Un seul récepteur, celui du GLP-1. Sa chaîne de 31 acides aminés copie le GLP-1 humain, légèrement modifié, dont elle reprend 94 % de la séquence. Il laisse de côté les récepteurs des hormones intestinales apparentées ^[2].
• Insuline et glucagon. L'organisme libère davantage d'insuline et moins de glucagon, et il ne le fait que lorsque la glycémie est réellement élevée ^[2].
• Estomac. La notice décrit un léger retard de la vidange de l'estomac dans la première phase qui suit un repas ^[2].

La vraie différence tient au récepteur du GIP. Le sémaglutide est bâti sur la charpente du GLP-1 lui-même et n'agit que sur ce récepteur. Le tirzépatide est bâti sur le modèle du GIP et agit sur les deux ^[1], ^[2].

Tous deux portent une chaîne d'acide gras qui les fait s'accrocher à une protéine de transport du sang. L'organisme met environ cinq jours à éliminer la moitié d'une dose de tirzépatide ^[1]. Pour le sémaglutide, il lui faut environ une semaine, et le produit reste détectable environ 5 semaines après la dernière dose ^[2].

Ce que montrent les études

Deux essais comparant directement le tirzépatide et le sémaglutide ont pu être trouvés. Tous deux étaient menés en ouvert : les participants comme les investigateurs savaient quel médicament était administré. Cela peut influencer la façon dont les résultats sont jugés ^[3], ^[4].

Comparaison directe : la glycémie à long terme

Comparaison directe, essai tiré au sort de phase 3, en ouvert SURPASS-2 a inclus 1 879 adultes diabétiques de type 2 déjà sous metformine. Le critère de jugement, c'est-à-dire le résultat mesuré, était l'hémoglobine glyquée. Cette valeur sanguine reflète la glycémie moyenne des deux à trois derniers mois ^[3].

Après 40 semaines, elle avait baissé de 2,01, 2,24 et 2,30 points selon les trois doses de tirzépatide, contre 1,86 point sous sémaglutide. Les trois écarts étaient assez nets pour être considérés comme statistiquement fiables. Les participants sous tirzépatide ont aussi perdu 1,9 kg, 3,6 kg et 5,5 kg de plus que ceux sous sémaglutide ^[3].

Comparaison directe : le poids

Comparaison directe, essai tiré au sort de phase 3b, en ouvert SURMOUNT-5 a inclus 751 adultes obèses et sans diabète. À la semaine 72, le poids moyen avait baissé de 20,2 % sous tirzépatide et de 13,7 % sous sémaglutide. Le tour de taille avait diminué de 18,4 cm contre 13,0 cm ^[4].

Pour le cœur, les reins, le foie et les autres critères, aucune comparaison directe n'a pu être trouvée dans les sources examinées pour cette page. Tout ce qui suit provient donc d'essais séparés. Leurs participants, leurs traitements de comparaison et leurs durées diffèrent, si bien que leurs chiffres ne peuvent pas être opposés les uns aux autres.

Le poids dans des essais séparés

Essai tiré au sort de phase 3 SURMOUNT-1 a suivi 2 539 adultes obèses et sans diabète pendant 72 semaines. Le hasard leur attribuait le tirzépatide ou une injection sans substance active. Le poids a baissé de 15,0 %, 19,5 % et 20,9 % selon les trois doses, contre 3,1 % sous placebo ^[5].

Essai tiré au sort de phase 3 STEP 1 a suivi 1 961 adultes obèses et sans diabète pendant 68 semaines, sous sémaglutide ou sous un traitement sans substance active. Ils ont perdu 14,9 % de leur poids sous sémaglutide, contre 2,4 % ^[6].

Essai tiré au sort de phase 3 Chez les adultes également atteints de diabète de type 2, les deux effets étaient plus faibles. SURMOUNT-2 a relevé chez 938 adultes des pertes de 12,8 % et 14,7 % à la semaine 72 ^[7]. STEP 2 a relevé chez 1 210 adultes 9,6 % contre 3,4 % sous placebo ^[8].

Garder le poids perdu

Essai de phase 3 avec arrêt du traitement tiré au sort Dans SURMOUNT-4, les 670 participants ont tous pris ouvertement du tirzépatide pendant 36 semaines. Le hasard les a ensuite répartis en deux groupes. Entre les semaines 36 et 88, ceux qui continuaient ont encore perdu 5,5 %, ceux passés au placebo en ont repris 14,0 % ^[9].

Essai tiré au sort de phase 3, avec arrêt du traitement STEP 4 a d'abord donné ouvertement du sémaglutide pendant 20 semaines, puis a réparti 803 adultes au hasard. Entre les semaines 20 et 68, ceux qui continuaient ont encore perdu 7,9 %, ceux passés au placebo en ont repris 6,9 % ^[10].

Cœur

Essai tiré au sort de phase 3 SELECT a suivi 17 604 adultes de 45 ans et plus, obèses et cardiaques mais sans diabète. Le suivi a duré 39,8 mois en médiane, c'est-à-dire la valeur du milieu. Un accident cardiaque grave a touché 6,5 % des participants sous sémaglutide et 8,0 % sous placebo (rapport de risques 0,80, fourchette 0,72–0,90) ^[11].

Essai tiré au sort de phase 3, conçu seulement pour montrer l'absence d'infériorité SUSTAIN-6 a suivi 3 297 adultes diabétiques de type 2 à haut risque cardiaque, pendant 104 semaines. Un accident cardiaque grave a touché 6,6 % des participants sous sémaglutide et 8,9 % sous placebo (rapport de risques 0,74, fourchette 0,58–0,95) ^[12].

Essai tiré au sort de phase 3, contre un traitement de référence SURPASS-CVOT a suivi 13 299 adultes diabétiques de type 2 aux artères durcies, pendant 210,1 semaines en médiane. Un accident cardiaque grave a touché 12,2 % des participants sous tirzépatide et 13,1 % sous dulaglutide, un médicament plus ancien (rapport de risques 0,92, fourchette 0,83–1,01) ^[13].

Cet essai a montré que le tirzépatide ne fait pas moins bien que le dulaglutide (p = 0,003). La question de savoir s'il fait mieux a été testée, sans que ce soit démontré (p = 0,09) ^[13]. Les essais du sémaglutide comparaient le produit à un placebo, SURPASS-CVOT à un médicament actif. Leurs rapports de risques répondent donc à des questions différentes.

Insuffisance cardiaque

Essai tiré au sort de phase 3 SUMMIT a suivi 731 personnes obèses atteintes d'insuffisance cardiaque à cœur rigide, pendant 104 semaines en médiane. Un décès cardiaque ou une aggravation de l'insuffisance cardiaque a touché 9,9 % des participants sous tirzépatide et 15,3 % sous placebo (rapport de risques 0,62, fourchette 0,41–0,95) ^[14].

Essai tiré au sort de phase 3 Deux essais de 52 semaines sur le sémaglutide ont inclus 1 146 adultes obèses atteints de la même forme d'insuffisance cardiaque. Chez les non-diabétiques, un score de symptômes s'est amélioré de 16,6 points contre 8,7. La distance parcourue en six minutes de marche a augmenté de 21,5 mètres contre 1,2 mètre ^[15].

Les essais du sémaglutide ont mesuré les symptômes et la marche, pas les hospitalisations ni les décès. Leurs critères de jugement diffèrent donc de ceux de SUMMIT ^[15], ^[16].

Foie

Essai tiré au sort de phase 2 SYNERGY-NASH a traité pendant 52 semaines 190 adultes dont le foie gras était enflammé et cicatrisé, selon un prélèvement de tissu. Le prélèvement de contrôle était exploitable chez 157 d'entre eux. L'inflammation avait disparu sans aggravation des cicatrices chez 44 %, 56 % et 62 % des participants sous tirzépatide, contre 10 % sous placebo ^[17].

Essai tiré au sort de phase 3, résultats intermédiaires ESSENCE a publié les résultats à 72 semaines de ses 800 premiers participants, atteints de la même maladie du foie. L'inflammation a disparu sans aggravation des cicatrices chez 62,9 % des participants sous sémaglutide, contre 34,3 %. Les cicatrices ont régressé sans aggravation de l'inflammation chez 36,8 % contre 22,4 % ^[18].

Le résultat du tirzépatide repose sur un seul essai de phase intermédiaire ^[17]. Celui du sémaglutide est un bilan d'étape d'un essai qui se poursuit jusqu'à 240 semaines ^[18].

Résultats étudiés pour un seul des deux

• Le sémaglutide et les reins. FLOW a suivi 3 533 adultes diabétiques de type 2 atteints d'une maladie rénale ancienne, pendant 3,4 ans en médiane. Le critère principal, qui réunissait insuffisance rénale et décès, est survenu 24 % moins souvent (rapport de risques 0,76, fourchette 0,66–0,88) ^[19].
• Le tirzépatide et l'apnée du sommeil. SURMOUNT-OSA a inclus 469 adultes obèses atteints d'apnée obstructive du sommeil modérée à sévère. À la semaine 52, les pauses respiratoires avaient diminué de 20,0 et 23,8 épisodes par heure de sommeil de plus que sous placebo ^[20].

Objectifs non atteints

• Le sémaglutide dans la maladie d'Alzheimer débutante. Deux essais menés chez 3 808 personnes de 55 à 85 ans ont échoué sur leur question principale, la réflexion et la mémoire. Les écarts avec le placebo étaient de −0,08 (p = 0,57) et 0,10 (p = 0,46). Les deux essais ont été arrêtés ^[21].
• D'autres questions dans l'essai cardiaque du comprimé. SOUL, mené chez 9 650 adultes diabétiques de type 2, a atteint son objectif principal (rapport de risques 0,86). Les questions de confirmation, dont un critère rénal combiné, n'ont montré aucune différence nette ^[22].

Sécurité

Les principaux chiffres viennent des notices américaines, qui regroupent pour chaque médicament ses propres essais, avec d'autres personnes et d'autres doses. Ces listes ne forment donc pas un classement. Dans SURPASS-2, qui donnait les deux, les nausées ont touché 17 % à 22 % des participants sous tirzépatide et 18 % sous sémaglutide ^[3].

Tirzépatide. Les essais sur le poids regroupés dans la notice portaient sur 3 477 personnes traitées ^[23].

• Estomac et intestin. Les nausées ont touché 25–29 % des participants contre 8 % sous placebo, et la diarrhée 19–23 % contre 8 %. Les vomissements ont concerné 8–13 % contre 2 %, la constipation 11–17 % contre 5 % ^[23].
• Arrêts de traitement. Les effets indésirables ont conduit 4,8–6,7 % des participants à arrêter, contre 3,4 % sous placebo ^[23].
• Mises en garde de la notice. La notice signale l'inflammation du pancréas et les atteintes des reins dues à la perte de liquide. Elle cite aussi les troubles de la vésicule biliaire, l'hypoglycémie avec l'insuline et l'aggravation des lésions diabétiques de l'œil ^[1], ^[23].

Sémaglutide. Les essais sur le poids regroupés dans la notice portaient sur 2 116 personnes traitées et 1 261 personnes sous placebo ^[24].

• Estomac et intestin. Les nausées ont touché 44 % des participants contre 16 %, et la diarrhée 30 % contre 16 %. Les vomissements ont concerné 24 % contre 6 %, la constipation 24 % contre 11 %. Des réactions sévères de ce type sont survenues chez 4,1 % contre 0,9 % ^[24].
• Vésicule biliaire. Des calculs biliaires sont apparus chez 1,6 % des participants contre 0,7 % ^[24].
• Yeux. SUSTAIN-6 a relevé des complications de l'atteinte diabétique de la rétine chez 3,0 % contre 1,8 % (rapport de risques 1,76) ^[12].
• Perte soudaine de la vue. En juin 2025, le comité européen de pharmacovigilance a classé une atteinte du nerf optique parmi les effets indésirables très rares. Il s'agit de la neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique, qui toucherait jusqu'à 1 personne traitée sur 10 000 ^[25]. L'autorité britannique du médicament a suivi en février 2026 ^[26]. Au 6 septembre 2026, les notices américaines ne mentionnaient pas cet effet ^[24].
• Fractures. Dans SELECT, les femmes se sont fracturé la hanche ou le bassin dans 1,0 % des cas contre 0,2 % ^[24].

Mises en garde communes aux deux notices.

• Avertissement encadré : tumeurs de la thyroïde chez les rongeurs. Le tirzépatide provoque chez le rat des tumeurs des cellules C de la thyroïde, le sémaglutide chez le rat et la souris. Elles sont d'autant plus fréquentes que la dose est forte et l'exposition longue. On ignore si cela vaut pour l'être humain ^[1], ^[24].
• Personnes à qui ils sont interdits. Ils sont interdits en cas de cancer médullaire de la thyroïde, personnel ou familial. Ils le sont aussi en cas de néoplasie endocrinienne multiple de type 2, une maladie héréditaire ^[1], ^[24].
• Inflammation du pancréas. Le 29 janvier 2026, l'autorité britannique a renforcé cette mise en garde. Elle vise les médicaments qui activent le récepteur du GLP-1, seul ou avec celui du GIP (GLP-1/GIP). Elle a signalé des cas où le tissu s'était nécrosé et des cas mortels ^[27].

Pourquoi cette page ne donne aucune dose. Le tirzépatide et le sémaglutide ne sont délivrés que sur ordonnance partout où ils sont autorisés. Le choix d'une quantité relève de la notice et du médecin qui prescrit. Cette page ne désigne donc les doses que par leur rang parmi celles qui ont été testées, et non par une quantité.

Statut légal

Tous deux disposent d'une autorisation de mise sur le marché (AMM), sur ordonnance, dans huit marchés, dont les États-Unis, l'Union européenne, le Royaume-Uni et le Japon. Le sémaglutide est arrivé le premier : les États-Unis l'ont autorisé le 5 décembre 2017 et l'Union européenne le 8 février 2018 ^[28], ^[29]. Le tirzépatide a suivi le 13 mai 2022 et le 15 septembre 2022 ^[30], ^[31]. Les usages autorisés varient selon le médicament et le marché. Dans le sport, aucun des deux ne figure sur la liste des interdictions 2026 ^[32], ^[33]. Ils figurent à la section 6 du programme de surveillance, sans sanction : le sémaglutide depuis 2024, le tirzépatide depuis le 1er janvier 2026 ^[34], ^[35]. Les deux monographies décrivent la situation au 6 septembre 2026.

Utilisés ensemble ?

Le répertoire des mélanges de myPeptides ne recense aucun produit qui associe le tirzépatide et le sémaglutide. Sa seule entrée contenant du sémaglutide, Cagrilintide + Semaglutide, l'associe au cagrilintide, une copie de l'amyline, une hormone de l'appétit. Le répertoire précise que cette association a été étudiée dans des essais sous forme de combinaison fixe et qu'elle n'est pas autorisée.

Aucune étude portant sur le tirzépatide et le sémaglutide administrés ensemble n'a pu être trouvée dans les sources examinées pour cette page. SURPASS-2 et SURMOUNT-5 portent bien sur l'un et l'autre, mais ils les opposent au lieu de les associer ^[3], ^[4]. Les deux médicaments agissent d'ailleurs déjà sur le récepteur du GLP-1 ^[1], ^[2].

Questions fréquentes

Tirzépatide ou sémaglutide : lequel est le meilleur ?

Dans SURMOUNT-5, chez 751 adultes obèses sans diabète, le poids a baissé à la semaine 72 de 20,2 % sous tirzépatide et de 13,7 % sous sémaglutide. Dans SURPASS-2, chez 1 879 adultes diabétiques de type 2, la glycémie à long terme a davantage baissé avec les trois doses de tirzépatide qu'avec le sémaglutide. Les deux essais étaient menés en ouvert. Aucune comparaison directe sur le cœur, les reins ou le foie n'a pu être trouvée.

Tirzépatide ou sémaglutide : lequel est le plus sûr ?

Les sources ne permettent pas de les classer. Dans SURPASS-2, chez 1 879 adultes diabétiques de type 2, les nausées ont touché 17 % à 22 % des participants sous tirzépatide et 18 % sous sémaglutide. Ailleurs, les chiffres viennent de groupes d'essais distincts. Avec les deux, les plaintes les plus fréquentes sont nausées, diarrhée, vomissements et constipation. Les deux notices mettent en garde contre l'inflammation du pancréas et les troubles de la vésicule biliaire.

Quelle est la différence entre le tirzépatide et le sémaglutide ?

Le sémaglutide copie une seule hormone intestinale, le GLP-1, et n'active que son récepteur. Le tirzépatide active deux récepteurs, ceux du GIP et du GLP-1, à partir d'une molécule construite sur le modèle du GIP. Le sémaglutide existe en injection et en comprimé, alors que le tirzépatide s'injecte. Tous deux sont des médicaments sur ordonnance autorisés dans huit marchés.

Peut-on prendre le tirzépatide et le sémaglutide ensemble ?

Aucune étude portant sur les deux produits administrés ensemble n'a pu être trouvée dans les sources examinées pour cette page. Le répertoire des mélanges de myPeptides ne recense aucune association des deux. SURPASS-2 et SURMOUNT-5 les opposent l'un à l'autre. Les deux médicaments agissent sur le récepteur du GLP-1, et ils ne s'obtiennent que sur ordonnance.

Le tirzépatide a-t-il été comparé directement au sémaglutide ?

Oui. Deux essais de ce type ont pu être trouvés, et dans les deux, tout le monde savait quel médicament était administré. SURPASS-2 les a comparés sur la glycémie à long terme chez 1 879 adultes diabétiques de type 2, pendant 40 semaines. SURMOUNT-5 les a comparés sur le poids chez 751 adultes obèses et sans diabète, pendant 72 semaines.

Qu'ont montré les essais cardiaques du tirzépatide et du sémaglutide ?

Dans SELECT, 17 604 adultes étaient obèses et cardiaques, sans diabète. Les accidents cardiaques graves y ont été d'un cinquième moins fréquents sous sémaglutide que sous placebo (rapport de risques 0,80). Dans SURPASS-CVOT, chez 13 299 adultes diabétiques de type 2, le tirzépatide n'a pas fait moins bien que le dulaglutide, un médicament plus ancien. Qu'il fasse mieux n'a pas été démontré. Aucun essai cardiaque comparant directement les deux n'a pu être trouvé.

Le tirzépatide et le sémaglutide s'injectent-ils tous les deux ?

Le tirzépatide s'injecte sous la peau. Le sémaglutide existe en injection sous la peau et en comprimé. Le comprimé contient un ingrédient qui aide le peptide à traverser la paroi de l'estomac. Dans OASIS 1, chez 667 adultes sans diabète, il a fait baisser le poids de 15,1 % en 68 semaines, contre 2,4 % sous placebo.

Le tirzépatide et le sémaglutide sont-ils interdits dans le sport ?

Non. Aucun des deux ne figure sur la liste des interdictions 2026 de l'Agence mondiale antidopage, ni en compétition ni hors compétition. Tous deux sont cités dans la section 6 du programme de surveillance 2026, le sémaglutide depuis 2024 et le tirzépatide depuis le 1er janvier 2026. Cette surveillance n'entraîne aucune sanction.

Combien de temps le tirzépatide et le sémaglutide restent-ils dans l'organisme ?

L'organisme met environ cinq jours à éliminer la moitié d'une dose de tirzépatide. Pour le sémaglutide, il lui faut environ une semaine, et le produit reste détectable environ 5 semaines après la dernière dose. Chez l'un comme chez l'autre, une chaîne d'acide gras fait s'accrocher le peptide à une protéine de transport du sang, ce qui ralentit son élimination.