FOXO4-DRI：研究发现了什么、研发状态与安全性
摘要
FOXO4-DRI 是一条人工合成的肽，设计目的是杀死那些已经老化、不再分裂却仍留在组织里的细胞（衰老细胞）。关于它的全部认识都来自细胞培养、离体组织和啮齿动物，尤其是 2017 年的一篇论文。从来没有一项人体研究登记或发表过，任何物种身上也没有寿命研究。2023 年的一项研究报告，用这种办法清除衰老细胞，反而让小鼠肺部的血液流动变差了。
要点速览
- 整个方向几乎只靠 2017 年的一篇小鼠论文撑着。 该论文报告，年老小鼠和早衰小鼠的两项肾功能指标（血浆尿素和肌酐）下降，毛发变密，对外界刺激的反应也变好 [1]。
- 登记在案的人体研究为零。 2026 年 9 月 6 日检索登记库，FOXO4-DRI、Proxofim、Cleara Biotech 和衰老细胞清除肽都查不到记录 [2]。
- 在培养皿里，它杀衰老细胞的能力大约是杀正常细胞的 12 倍。 论文给出的选择性系数是 11.73，比较的是人 IMR90 成纤维细胞里衰老的那部分和对照细胞。同一条肽换成天然的 L 型氨基酸版本，就完全没有效果 [1]。
- 没有寿命研究。 小鼠身上没有，任何生物身上都没有。第一篇论文测的是组织指标，而不是动物活了多久 [1]。
- 2023 年有一项研究报告了害处。 所用的清除手段包括这条肽，结果小鼠肺部的血液流动（血流动力学）变差，肺血管内壁的细胞（内皮细胞）也减少了 [3]。
- 体育运动中始终禁用。 S0 类管的是目前没有任何卫生主管部门批准的物质 [4]。
- 到 2026 年，它仍被归为临床上未经验证。 一篇综述指出，它清除衰老细胞的作用只在动物和细胞模型里显示过，从未在人身上得到验证 [5]。
它是什么
FOXO4-DRI 是一条完全人工合成的肽，由 46 个 D 型氨基酸（天然氨基酸的镜像形式）倒序排列而成。其中一半取自人体的一种基因开关蛋白（转录因子 FOXO4）的序列，另一半是 HIV-TAT 序列，一段带正电的短片段，负责把整条肽送进细胞 [1]。人体里本来不存在这样的分子。
它由鹿特丹伊拉斯谟大学医学中心的一个课题组在 2017 年 3 月描述 [1]。格拉茨的实验室和巴克老龄化研究所也参与其中。
Proxofim 是科研化学品卖家用的一个商品代号，在科学和监管上都没有任何地位。它不出现在任何期刊里：以这个名字检索 PubMed，记录数为零。围绕这条肽本身的全部文献，是 19 条 PubMed 记录 [6]。
基本信息
| 字段 | 值 | 来源 |
|---|---|---|
| 类别 | 人工合成的衰老细胞清除肽，D 型倒序构建体 | [1] |
| 结构 | 46 个 D 型氨基酸；源自 FOXO4 的基序融合 HIV-TAT | [1], [7] |
| 序列 | ltlrkepaseiaqsileaysqngwanrrsggkrppprrrqrrkkrg，全为 D 型 | [1], [7] |
| 分子式与质量 | C228H388N86O64，PubChem 计算为 5,358 g/mol | [7], [8] |
| CAS 登记号 | 2460055-10-9，两条 PubChem 记录上都有 | [7], [8] |
| PubChem CID | 168431240 与 167312269 | [7], [8] |
| UNII | 未分配 | [7], [8] |
| Wikidata | Q136955527 | [9] |
| 商品代号 | Proxofim，卖家在用，文献里查不到 | [6] |
| 半衰期 | 没有已发表的数值 | [1] |
| 状态 | 临床前；未获批，也没有登记在案的人体研究 | [2] |
| 提出该分子的课题组 | 鹿特丹伊拉斯谟医学中心，与格拉茨和巴克研究所合作 | [1] |
作用机制
推测中的机制落在两种蛋白之间的一次相互作用上，而这个过程从未在活人身上测量过。
- 把 p53 扣住。 在衰老细胞里，FOXO4 可能把 p53 这个蛋白扣在细胞核内的小结构里，挡住它下达自毁指令（凋亡，也就是细胞的程序性死亡）的能力。这样一来，FOXO4 就成了让细胞继续活着的开关 [1], [10]。
- 抢走 p53。 这条肽可能与细胞自己的 FOXO4 争夺 p53，把这一对拆开。p53 随后离开细胞核，从细胞内部启动自毁程序 [1]。
- 靶点没有固定形状。 用核磁共振（一种在溶液中测蛋白结构的方法）建立的模型显示，结合发生在 p53 一段松散、没有固定折叠的区域上，而不是折叠整齐的那部分。带正电的 TAT 片段也参与了这种结合 [11]。
- 一个磷酸基团像开关一样起作用。 带上磷酸基团的 p53（磷酸化）可能与 FOXO4 和这条肽结合得更紧，这或许能解释为什么第 15 位丝氨酸磷酸化程度高的细胞会有反应 [11]。
- 接下来的自毁。 在年老小鼠主动脉上做的研究描述了磷酸化的 p53 被送出细胞核，随后两种执行自毁的蛋白（BAX 和半胱天冬酶 3）被激活 [12]。
- 靠 TAT 进入细胞。 细胞摄取它不需要额外耗能，给药后两到四小时就能在细胞内测到，并至少维持 72 小时 [1]。
- 为什么要用 D 型。 把序列倒过来、再换成 D 型氨基酸，分子的空间形状基本保住了，但体内负责分解蛋白的酶更难把它剪断 [1], [13]。
这一类和登记库里占多数的生长因子类、激素类似物类肽不是一回事。FOXO4-DRI 不模仿任何信使，也不激活任何受体。它的设计目的，是在细胞内部把一对蛋白拆开。
研究发现了什么
下面每一条结果都来自细胞、离体组织或啮齿动物，没有一条来自人。
截至 2026 年 9 月 6 日的计数。临床前发表文献指以该物质名称检索到的 19 条 PubMed 记录。来源 [2], [6]。
培养皿里的衰老细胞
细胞实验 研究者先用放射线或化疗药多柔比星，让人的 IMR90 肺成纤维细胞进入衰老状态。加入这条肽后，这些细胞的活性下降，相对对照细胞的选择性系数为 11.73，效果在 24 到 36 小时后出现。两个对照都没有出现这种效果：同一条肽的天然 L 型，以及一条无关的 FOXM1-DRI 肽 [1]。
衰老小鼠与早老小鼠
动物数据 在 XpdTTD/TTD 小鼠和 110 周龄起的自然衰老小鼠身上，血浆里的尿素和肌酐下降。作者把给药 30 天后的读数解读为肾脏过滤功能恢复 [1]。毛发密度和对轻触的反应也变好了。这几项指标比较主观，只能算半定量。
小鼠的化疗毒性
动物数据 在给过两剂多柔比星的 p16::3MR 报告基因小鼠中，这条肽让标记衰老细胞的发光信号（由 p16 基因驱动）变弱。一项肝酶（天冬氨酸转氨酶）的升高和体重的下降也都变轻了。发光信号的定量只基于五只动物 [1]。
啮齿动物的睾丸与生育力
动物数据 相关课题组的两篇论文报告，老龄小鼠中衰老的睾丸间质细胞出现自毁 [14], [15]。它们还报告，这些动物随年龄出现的睾酮不足有所减轻，精子质量变好。请注意研究的器官：这是睾丸研究，不是前列腺研究。没有独立课题组重复过。
肺、血管与肿瘤模型
动物数据 另有课题组报告，在用博来霉素造出的肺纤维化模型里，肺内瘢痕物质（胶原）的沉积减少，幅度与已上市药物吡非尼酮相当 [16]；另一篇报告肿瘤对放疗更敏感的同时，放疗引起的肺纤维化减轻 [17]。暴露于 95% 氧气的大鼠幼崽，在出生后分四天给药，衰老标志物减少 [18]。2022 年那篇纤维化论文在 2024 年发表过一份勘误 [16]。
动物数据 在自然衰老的小鼠和早衰小鼠身上，注射之后主动脉的老化被抑制，功能有所改善 [12]。在一项脑瘤（胶质母细胞瘤）的细胞实验里，这条肽被当作实验室工具，配合化疗药替莫唑胺清除衰老的肿瘤细胞 [19]。
人的组织，不是人
离体组织 在瘢痕疙瘩的组织培养和取自瘢痕疙瘩的成纤维细胞中，细胞出现自毁，停在分裂静止期的细胞减少，第 15 位丝氨酸带上磷酸基团的 p53 被排出细胞核 [20]。这些都是放在培养皿里的捐献组织，没有一位患者接受过治疗。
阴性结果与反向结果
离体组织 在实验室里反复传代培养的人软骨细胞中，这条肽清掉了一半以上传代次数高的细胞，传代次数少的则留了下来。预期的好处没有出现：先用它处理，并没有让这些细胞更会形成软骨，作者把它在软骨修复上的价值写成悬而未决 [21]。
动物数据 最清楚的反向信号来自 2023 年。在几种肺动脉高压（肺部血管压力过高）模型中，包括这条肽在内的清除手段改变了肺里的血液流动，还让肺血管内壁的细胞减少。作者的结论是，清掉衰老的肺内皮细胞，可能反而让肺部循环变差 [3]。
还有哪些没搞清楚
- 关于人的一切。 身体怎么吸收和分解它（药代动力学）没人测过，能耐受多大剂量不知道，在体内分布到哪里也不清楚，更没有任何临床结果 [2], [5]。
- 对肿瘤的监视功能。 这个机制动的正是 p53 这条防癌通路。2026 年的一篇综述明确要求评估这一点，至今没有人做 [5]。
- 长期毒性。 任何物种身上都没有做过。第一篇论文的作者自己就写明，彻底的分析还没有做 [1]。
- 独立重复。 没有与原作者无关的课题组按同样的设计重做过 2017 年的体内工作。
- 会不会引起免疫反应。 这条 46 个氨基酸、还带着一段病毒来源序列的分子，从来没有测过这一点。
- 肺上的那个警示信号。 2023 年的这项发现，从来没有人在另一个模型里系统地追查过 [3]。
不良反应与安全性
它没有不良反应清单可言，因为任何一项研究里都没有人用过它。没有报告出害处，说明的是没有人研究过，而不是它安全 [2]。
- 小鼠耐受良好只是初步结论。 体重和肾脏重量没有变化，但作者写明还需要更彻底的分析 [1]。
- 肺部循环变差。 在 SM22-5-HTT 小鼠中，包括这条肽在内的清除手段改变了肺里的血液流动，并让血管内壁细胞减少 [3]。
- p53 本身是身体的防癌开关。 反复干扰它会不会抬高癌症风险，没人知道，也没有研究查过 [5]。
- TAT 片段带正电。 这类能穿过细胞膜的序列，浓度一高就容易破坏细胞膜，这是公认的。针对这条肽，还没有系统的毒性研究 [1], [11]。
- 以这个名字出售的材料没人查过。 市面上的产品，纯度、杂质成分、细菌毒素含量和稳定性，都没有任何主管部门查验过 [22]。
眼下所谓的安全性，就是这样一片空白：没有生殖毒性研究，没有药物相互作用数据，没有致癌性研究，也没有药典专论。现有记录不足以对人体风险下任何判断，说它安全或说它危险都一样没有依据。
研究中使用的剂量
以下剂量出自所引用的研究，仅作为科学参考列出。它们不构成任何推荐，也不能套用到人体使用上。
下表的每一行都来自啮齿动物、离体组织或细胞培养。这种物质没有人体剂量，因为根本没有人体研究 [2]。
| 研究 | 模型 | 剂量 | 给药途径 | 频率 | 来源 |
|---|---|---|---|---|---|
| Baar 2017，加速老化 | XpdTTD/TTD 小鼠，p16::3MR 报告基因 | 5 mg/kg | 腹腔注射 | 第 1、3、5 天 | [1] |
| Baar 2017，自然衰老小鼠 | 110 周龄起的 p16::3MR 小鼠 | 3 × 5 mg/kg | 腹腔注射 | 隔日一次，30 天时读出 | [1] |
| Baar 2017，化疗毒性模型 | 用过多柔比星的 p16::3MR 小鼠 | 5 mg/kg | 腹腔注射 | 五天内隔日一次 | [1] |
| Baar 2017，细胞培养 | 人 IMR90 成纤维细胞 | 25 µM | 培养基 | 单次加入 | [1] |
| Baar 2017，肾切片 | 130 周龄小鼠的切片 | 未以 mg/kg 给出 | 离体孵育 | 单次，第三天读出 | [1] |
| Baar 2017，核磁共振竞争实验 | 重组蛋白，无细胞体系 | 300 与 600 µM | 体外样品 | 滴定 | [1] |
| Jing 2024，支气管肺发育不良 | Sprague-Dawley 大鼠幼崽 | 摘要中未给出 | 腹腔注射 | 出生后第 4、6、8、10 天 | [18] |
有两个数字经常被读错。同一篇论文里的 25 mg/kg 是对照实验用的另一种药物更昔洛韦的剂量，不是这条肽的 [1]。那些以微摩尔（µM）表示的数值，说的是培养皿和试管里的浓度，不是给动物的剂量。
小鼠身上每公斤多少毫克的数字，不能直接换算到人。这样的换算需要知道人体如何吸收和分解它，而这方面一份数据也没有 [5]。
研发与获批状态
九年，没进临床
- 2017在《细胞》上首次描述小鼠与细胞培养数据，同期还配了一篇评论，参考 [1], [10]
- 2020-2024其他器官上的后续工作睾丸、肺、软骨与新生动物模型，参考 [14], [17], [18], [21]
- 2023《循环》上的安全性信号清除衰老细胞让小鼠肺血流动力学变差，参考 [3]
- 2025靶点复合物的核磁共振结构由公司资助，作者声明了利益冲突，参考 [11]
- 2026仍停在临床前没有登记在案的试验；那家衍生公司列出的是别的候选分子，参考 [2], [23], [24]
这条肽从未进入临床研发。设在乌得勒支的 Cleara Biotech 由 2017 年论文的通讯作者参与创办，研究的是同一对蛋白之间的相互作用 [23]。公司自己的网站把 CL04177 和 CL04183 列为领先候选分子，针对的是 p53 信号受损的癌症。FOXO4-DRI 不在那份名单上，也没有任何公司研究登记在案 [2], [23], [24]。
| 市场 | 状态 | 备注 | 来源 |
|---|---|---|---|
| 美国 | 未获批 | 院内配制方面也没有审过 | [22] |
| 欧盟 | 未获批 | 无记录，无孤儿药资格 | [25] |
| 德国 | 未获批 | 走欧盟的路径 | [25] |
| 英国 | 未获批 | 无上市许可 | [26] |
| 澳大利亚 | 未获批 | 不在登记库中，毒物标准里也没点名 | [27] |
| 加拿大 | 未获批 | 成分检索为空 | [28] |
| 瑞士 | 未获批 | 未查到任何记录 | [29] |
美国这一行需要说明。2026 年 7 月审议肽类的 FDA 咨询委员会看的是 BPC-157、KPV、TB-500、MOTS-c、emideltide、epitalon 和 semax。FOXO4-DRI 没有出现在那份文件里，所以肯定和否定的结论都不存在 [22]。这张表背后的每一次登记库检索，都是在 2026 年 9 月 6 日完成的。
反兴奋剂
FOXO4-DRI 在体育运动中始终禁用，赛内赛外都禁。2026 年禁用清单的 S0 类管的是“any pharmacological substance which is not addressed by any of the subsequent sections of the List and with no current approval by any governmental regulatory health authority for human therapeutic use”（任何未被清单后续各节涵盖、且目前没有任何政府卫生主管部门批准用于人体治疗的药理物质）[4]。
清单上没有点这个物质的名字，但这并不是漏洞：正因为它在任何地方都没有获批，才落进这一类。目前也没有公开发表、经过验证的常规检测方法。更大的背景见体育运动中禁用的肽。
与相关肽的比较
清除衰老细胞是一个研究领域，不是一个治疗类别。下表列的是每个对照物在人身上真正走到了哪一步。
| 化合物 | 类型 | 所引记录中的人体证据 | 与 FOXO4-DRI 的交集 |
|---|---|---|---|
| FOXO4-DRI | 肽，针对 FOXO4 与 p53 的界面 | 没有；没有登记在案的研究 [2] | — |
| 达沙替尼加槲皮素 | 小分子加黄酮 | 开放标签先导研究，n = 14，肺纤维化，三周；步行距离和步速改善，肺功能没变 [30] | 同一个清除衰老细胞的思路，机制不同 |
| 非瑟酮 | 黄酮 | 高剂量下有初步人体数据，见 2026 年的一篇综述 [31] | 常在同一批综述里与肽的数据混为一谈 |
| 纳维托克拉，ABT-263 | BCL-2 家族抑制剂 | 此处未报告 | 在同样的小鼠肺部模型里试过，出现同样的变差 [3] |
| MOTS-c | 线粒体来源肽 | 天然肽在人身上没有任何一项经得起核实的试验 [32] | 常被一起归为长寿肽，但机制毫无共同之处 |
有两点区别值得注意。达沙替尼加槲皮素和非瑟酮是口服的小分子，两者都走到了 FOXO4-DRI 没走到的人体先导研究 [30], [31]。MOTS-c 是肽，这也是两者常被一起兜售的原因，但它作用于线粒体信号，碰不到 p53 [32]。
表里纳维托克拉那一行最值得琢磨。在肺动脉高压模型中，三种原理不同的清除衰老细胞的办法，带来的却是同一种恶化 [3]。问题可能出在这个思路本身，而不是某一个分子。
常见误解
- “Proxofim 是一款研发中的药物。” 它是卖家给同一条肽起的名字，期刊、药典和登记库里都找不到。检索 PubMed 记录数为零 [6]。
- “它能逆转衰老。” 任何生物身上都没有做过寿命研究。2017 年那篇论文测的是毛发、肾脏指标和反应能力，标题讲的是组织功能的维持（组织稳态）[1]。
- “Cleara 马上要拿它做试验了。” 这家公司做的是同一个蛋白相互作用，但它把另外两个分子列为领先候选，也没有登记在案的研究 [2], [23]。
- “ES2 是改进版。” ES2 是另一个课题组的另一个化合物，靠模拟设计，在不同模型里试过，专利也是另一批 [33]。
- “清除衰老细胞本身是安全的。” 在小鼠身上，它让肺部循环变差，还让血管内壁的细胞减少。衰老细胞在某些组织里，似乎还担着维持功能的角色 [3]。
- “分子量大约是 4.8 kDa。” 卖家常这么写，但 PubChem 按存入的结构算出的是 5,358 g/mol。这个差异至今没有定论，所以引用数值时要写清出处 [7], [8]。
常见问题
FOXO4-DRI 在研究中给过人吗？
没有。2026 年 9 月 6 日检索 ClinicalTrials.gov 登记库，FOXO4-DRI、Proxofim、Cleara Biotech 和衰老细胞清除肽都查不到任何研究。人体结果也没有发表过。全部记录只有细胞培养、离体组织和啮齿动物。
FOXO4-DRI 是什么？
它是一条人工合成的肽，由 46 个 D 型氨基酸（天然氨基酸的镜像形式）倒序排列而成。一部分取自人体 FOXO4 蛋白的一段序列，另一部分是负责把它送进细胞的 HIV-TAT 序列。人体内本来不存在这样的分子。
FOXO4-DRI 能延长寿命吗？
没有研究检验过这件事。小鼠身上没有已发表的寿命研究，其他生物也没有。2017 年那篇论文测的是小鼠的毛发密度、肾脏指标和反应能力，标题讲的是组织功能的维持，不是长寿。
Proxofim 和 FOXO4-DRI 是两种不同的东西吗？
不是。Proxofim 是科研化学品卖家给同一条肽起的名字。它不出现在任何期刊、任何药典和任何监管登记库里。以这个名字检索 PubMed，记录数为零。
FOXO4-DRI 在哪里获批了吗？
没有。美国、欧盟、德国、英国、澳大利亚、加拿大和瑞士都没有上市许可。它也不在 2026 年 7 月美国 FDA 咨询委员会审的那批肽里，所以关于院内配制既没有肯定结论，也没有否定结论。
FOXO4-DRI 的安全性是什么样的？
谈不上安全性，因为没有任何人体数据。在小鼠身上，第一篇论文的作者只把耐受良好写成初步结论，并要求做更彻底的分析。2023 年《循环》上的一篇论文报告，包括这条肽在内的清除手段让小鼠肺部的血液流动变差。
FOXO4-DRI 在体育运动中禁用吗？
禁用，而且任何时候都禁。2026 年禁用清单 S0 类管的是目前没有任何卫生主管部门批准的药理物质。清单上没有点 FOXO4-DRI 的名字，它是因为在任何地方都没有获批才落进这一类，所以名单上查不到并不等于有漏洞可钻。
Cleara Biotech 在做 FOXO4-DRI 的试验吗？
没有登记在案的试验。Cleara Biotech 由 2017 年论文的通讯作者参与创办，研究的是同一对蛋白之间的相互作用。公司自己的网站列出的领先候选分子是 CL04177 和 CL04183，不是 FOXO4-DRI。
FOXO4-DRI 和 ES2 有什么不同？
ES2 是另一个课题组的另一个化合物，靠分子模拟针对同一个蛋白界面设计出来。它更短，在不同的模型里试过，专利也是另一批。关于其中一个的发现，说明不了另一个的情况。
要先做到哪些事，才谈得上评估 FOXO4-DRI 的人体使用？
2026 年的一篇综述列了几项：分清不同亚型和不同组织的验证工作、身体如何吸收分解它以及如何送到目标处的研究（药代动力学与递送）、长期毒性研究，还有对 p53 所负责的防癌监视功能做一次明确评估。这几项今天一项都没有。
参考文献
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本页事实核对于 2026 年 9 月 6 日完成，状态表背后的每一次登记库检索都是在那一天跑的。对于一种没有临床记录的物质来说，这些否定性检查的日期本身就是发现的一部分。
myPeptides Research & Editing. (2026). FOXO4-DRI: what the studies show, status and safety. Version 1.0, 6 September 2026. myPeptides Peptide Register. Retrieved from https://mypep.app/peptides/foxo4-dri