Ile wytrzyma woda bakteriostatyczna? Przed otwarciem, po otwarciu i w lodówce

Etykiety produktu Bacteriostatic Water for Injection, USP w bazie DailyMed podają jeden warunek przechowywania: „Store at 20 to 25°C (68 to 77°F). See USP Controlled Room Temperature.”, czyli przechowywać w kontrolowanej temperaturze pokojowej. Lodówki w tym zaleceniu nie ma. Zamknięta fiolka zachowuje przydatność do nadrukowanej daty ważności; od pierwszego nakłucia w praktyce farmaceutycznej stosuje się dla pojemnika wielodawkowego 28-dniowy termin przydatności do użycia (ang. beyond-use date, BUD).

Co naprawdę jest na etykiecie

Samo brzmienie etykiety rozstrzyga większość pytań o trwałość. Przytoczona niżej etykieta opisuje produkt jako jałowy, apirogenny preparat wody do wstrzykiwań z dodatkiem 0,9% (9 mg/ml) alkoholu benzylowego jako bakteriostatycznego środka konserwującego, dostarczany w pojemniku wielodawkowym, z którego można wielokrotnie pobierać płyn. pH podano jako 5,7 (4,5 do 7,0). Inne wpisy w DailyMed dla tego samego preparatu podają zawartość alkoholu benzylowego 0,9% (9 mg/ml) lub 1,1% (11 mg/ml); zalecenie dotyczące przechowywania i zasada 28 dni brzmią w obu przypadkach tak samo.

Równie wiele mówi to, czego brakuje: nie ma wiersza o lodówce, nie ma zalecenia „chronić przed zamarznięciem”, nie ma informacji, kiedy wyrzucić otwartą fiolkę. Tę ostatnią lukę wyjaśniają wytyczne FDA: takie pojemniki zwykle nie mają informacji o wyrzuceniu, ponieważ dla otwartego lub nakłutego (np. igłą) pojemnika wielodawkowego przyjmuje się z góry termin przydatności do użycia wynoszący 28 dni. Ta sama etykieta zawiera oznaczenie „Rx only”; według prawa Stanów Zjednoczonych produkt wydaje się wyłącznie na receptę, a poza USA jego status określa prawo farmaceutyczne danego kraju. Pozostałe informacje z etykiety zebrano w omówieniu wody bakteriostatycznej.

To obecność środka konserwującego pozwala stosować drugi z tych terminów, a jego działanie jest węższe, niż sugeruje nazwa. FDA opisuje badanie skuteczności przeciwdrobnoustrojowej jako sprawdzenie, czy produkt zapobiega wzrostowi drobnoustrojów, jeśli pojemnik zostanie skażony w warunkach używania przez pacjenta: chodzi o wzrost, a nie o obecność. Alkohol benzylowy hamuje wzrost drobnoustrojów, które dostaną się do środka przy pobieraniu; nie sterylizuje zawartości, nie przywraca utraconej jałowości i nie sprawia, że fiolka z mętną zawartością lub uszkodzonym zamknięciem nadaje się do użycia. Właśnie obecność konserwantu jest też warunkiem zaliczenia do pojemników wielodawkowych: wytyczne FDA i FAQ do USP <797> definiują go jako pojemnik, który przeszedł badanie skuteczności przeciwdrobnoustrojowej według USP <51> albo jest z niego wyłączony przepisami FDA – i to z tą klasyfikacją wiąże się opisany niżej limit 28 dni. Porównanie z wodą bez konserwantu znajdziesz w artykule woda bakteriostatyczna a jałowa.

Przed otwarciem: granicą jest data ważności

Dla pojemnika, którego nigdy nie nakłuto, obowiązuje jedna data – nadrukowana data ważności – pod warunkiem że fiolka była przechowywana w warunkach podanych na etykiecie. Tym warunkiem jest kontrolowana temperatura pokojowa, a USP <659> precyzyjnie definiuje związane z nią pojęcia.

Margines na odchylenia przewidziano dla krótkich wahań, a nie jako drugą klasę przechowywania: obowiązuje tylko dopóty, dopóki średnia temperatura kinetyczna nie przekracza 25 °C. Dlatego ciepła szafka w sierpniu to co innego niż samochód w słońcu. W szafce zdarzają się krótkie szczyty w tolerowanym zakresie, a średnia pozostaje niska; temperatura w samochodzie całkowicie przekracza ten zakres, a miejsce, w którym dzień po dniu jest powyżej 25 °C, narusza warunek przez samą średnią, nawet jeśli żaden pojedynczy pomiar nie przekroczy 30 °C. Etykieta nie zawiera zalecenia ochrony przed światłem; jeśli nasłonecznione miejsce ma znaczenie, to dlatego, że podnosi temperaturę pojemnika ponad zakres określony w USP <659>, a nie z powodu udokumentowanego fotochemicznego wpływu na roztwór.

Po pierwszym nakłuciu: skąd się bierze 28 dni

W chwili gdy igła przebija korek, zaczyna się drugi, krótszy okres przydatności. Trzy niezależne dokumenty podają tę samą liczbę. Wytyczne FDA stwierdzają, że termin przydatności do użycia otwartego lub nakłutego (np. igłą) pojemnika wielodawkowego wynosi 28 dni, chyba że producent podał na etykiecie inaczej. USP <797>, norma dotycząca jałowego sporządzania leków recepturowych (compounding), wymaga, by pojemników wielodawkowych nie używać dłużej niż 28 dni, chyba że oznakowanie stanowi inaczej, a jej FAQ oddziela termin przydatności do użycia nadany preparatowi od okresu przydatności po otwarciu, który zaczyna biec od pierwszego nakłucia: „BUD to nie to samo co okres przydatności po otwarciu. Fiolka wielodawkowa może mieć BUD wynoszący 60 dni, a mimo to trzeba ją wyrzucić najpóźniej 28 dni po pierwszym nakłuciu”. Wytyczne CDC dotyczące bezpieczeństwa wstrzyknięć mówią, że otwartą fiolkę należy opisać datą i wyrzucić w ciągu 28 dni, chyba że producent podaje inną datę.

Co do liczby te trzy dokumenty są zgodne, co do słowa – już nie. Wytyczne FDA dotyczące oznakowania nazywają 28 dni terminem przydatności do użycia (beyond-use date); FAQ do USP <797> rezerwuje to pojęcie dla terminu nadanego preparatowi, który może być późniejszy, a 28 dni traktuje jako okres przydatności po pierwszym nakłuciu (in-use time). Jeden limit, dwie terminologie – warto o tym wiedzieć, gdy dwa źródła pozornie sobie przeczą, a w rzeczywistości mówią to samo.

Ta liczba to górna granica wyznaczona dla kontrolowanych warunków, a nie gwarancja przypisana konkretnej fiolce – i limit, a nie pozwolenie. Środek konserwujący, dzięki któremu klasyfikacja w ogóle jest możliwa, nie przedłuża daty ważności nadanej przez producenta: drugi termin może tylko skrócić okres używania, nigdy nie przesunie go poza nadrukowaną datę.

Okres ten liczy się od chwili nakłucia z przyczyn mechanicznych. Korek zamyka się ponownie po wyjęciu igły, ale każde pobranie to okazja, by drobnoustroje ze skóry, z powietrza lub z igły przedostały się do fiolki. Badanie przesiewowe fiolek wielodawkowych przeprowadzone w szpitalu stomatologicznym wymienia czynniki, od których zależy wynik: liczbę pobrań z fiolki, technikę aseptyczną personelu, zdolność gumowego korka do ponownego uszczelnienia, powietrze wtłaczane z otoczenia do fiolki i czas przechowywania. Środek konserwujący działa na to, co dostanie się do środka, a nie na to, czy się dostanie.

Lodówka czy temperatura pokojowa po otwarciu

Warunek podany na etykiecie nie zmienia się po otwarciu fiolki, bo etykieta nie opisuje osobnych warunków przechowywania po otwarciu: jedyne zalecenie dotyczące przechowywania, kontrolowana temperatura pokojowa, obowiązuje przed pierwszym nakłuciem i po nim.

Przechowywanie w lodówce to osobny, zdefiniowany warunek. Wytyczne CDC dotyczące łańcucha chłodniczego podają dla lodówki zakres od 2 do 8 °C (36 do 46 °F), a w przypadku lodówek domowych odradzają szuflady na wędliny, owoce i warzywa oraz półki na drzwiach, gdzie temperatura i przepływ powietrza są niestabilne.

Z wariantem chłodniczym wiąże się jeszcze jeden mechanizm. Fiolka wyjęta z lodówki jest zimniejsza od otaczającego powietrza, a gdy to powietrze jest wystarczająco wilgotne, na szkle i na korku skrapla się para wodna: woda pojawia się dokładnie na powierzchni dezynfekowanej przed nakłuciem i wraca przy każdym wyjęciu.

Żaden z tych warunków nie wydłuża żadnej z dat i żadne z przytoczonych źródeł nie nadaje osobnego okresu ważności przy przechowywaniu w lodówce; nadrukowana data dotyczy warunku z etykiety. Temperatura przechowywania decyduje o tym, czy fiolka była przechowywana w wymaganych warunkach, a nie o długości któregokolwiek z tych okresów.

Wszystkie sytuacje w jednej tabeli

Czego nigdy nie robić

Zamrażanie. Zestaw wytycznych CDC dotyczących przechowywania szczepionek mówi o rozpuszczalnikach w łańcuchu chłodniczym szczepionek: „Never store diluent in a freezer.” (nigdy nie przechowuj rozpuszczalnika w zamrażarce). W przypadku tego preparatu zamrażanie po prostu wykracza poza podany na etykiecie warunek 20 do 25 °C. Powodem jest w równym stopniu pojemnik, co zawartość. Woda, zamieniając się w lód, zajmuje więcej miejsca – według USGS jej gęstość spada o „około 9 procent” – a to mechaniczne obciążenie zamkniętej szklanej fiolki i jej zaciśniętego kapsla, które nie musi zostawić widocznego pęknięcia.

Bezpośrednie słońce i gorąco. Wszystko poza zakresem odchyleń 15 do 30 °C dopuszczonym przez USP <659> albo średnia temperatura kinetyczna powyżej 25 °C wykracza poza warunek, dla którego nadano nadrukowaną datę – a parapet, wnętrze samochodu czy półka nad kaloryferem szybko te granice przekraczają.

Zmętnienie, cząstki, przebarwienie albo naruszone zamknięcie. Zgodnie z etykietą ta kontrola ma pierwszeństwo przed każdym terminem: „Do not use unless the solution is clear and seal intact.” (nie używać, jeśli roztwór nie jest przejrzysty lub zamknięcie jest naruszone). Ta sama etykieta osobno odnosi się do preparatów po rekonstytucji, zalecając sprawdzenie ich „pod kątem przejrzystości (jeśli są rozpuszczalne) i braku nieoczekiwanego osadu lub przebarwień”. CDC dodaje zasadę na to, czego nie da się ocenić okiem: fiolki wyrzuca się „zawsze, gdy jałowość została naruszona lub budzi wątpliwości”.

To samo rozróżnienie dwóch terminów dotyczy tego, do czego używa się wody: przechowywanie peptydów omawia proszki i przygotowane roztwory, a rekonstytucja – rachunek objętości.

Najczęstsze pytania

Czy wodę bakteriostatyczną trzeba trzymać w lodówce?

Nie podano zalecenia przechowywania w lodówce. Etykiety produktu Bacteriostatic Water for Injection, USP w bazie DailyMed zawierają jedno zalecenie dotyczące przechowywania: „Store at 20 to 25°C (68 to 77°F). See USP Controlled Room Temperature.”. Etykieta ani nie wymaga przechowywania w chłodzie, ani nie wymienia go jako alternatywy.

Jak długo woda bakteriostatyczna wytrzyma w lodówce?

Przechowywanie w lodówce nie oznacza odrębnego okresu ważności. Zamkniętą fiolkę obowiązuje nadrukowana data ważności, a nakłutą – 28-dniowy limit, który USP <797> i wytyczne FDA stosują do pojemnika wielodawkowego po pierwszym nakłuciu i który wytyczne FDA dotyczące oznakowania nazywają terminem przydatności do użycia (beyond-use date). Przechowywanie w chłodzie nie wydłuża żadnego z tych limitów.

Jak długo woda bakteriostatyczna nadaje się do użycia po otwarciu?

W praktyce farmaceutycznej pojemnik wielodawkowy ma termin przydatności do użycia wynoszący 28 dni od pierwszego nakłucia, chyba że oznakowanie podaje inną datę. Wytyczne FDA wymieniają te same 28 dni, a wytyczne CDC dodają, że fiolkę wyrzuca się zawsze, gdy jałowość została naruszona lub budzi wątpliwości.

Czy nieotwartą wodę bakteriostatyczną trzeba trzymać w lodówce?

Dla zamkniętej fiolki nie opisano przechowywania w lodówce. Warunkiem podanym na etykiecie jest kontrolowana temperatura pokojowa, którą USP <659> definiuje jako 20 do 25 °C, z dopuszczalnymi odchyleniami w zakresie od 15 do 30 °C, o ile średnia temperatura kinetyczna nie przekracza 25 °C. Dla pojemnika, którego nigdy nie nakłuto, granicą jest nadrukowana data ważności.

Czy woda bakteriostatyczna traci ważność?

Tak. Każda fiolka ma datę ważności nadaną przez producenta – ostateczny termin dla zamkniętego pojemnika. Po pierwszym nakłuciu obowiązuje druga, zwykle krótsza granica: 28-dniowy termin przydatności do użycia dla pojemników wielodawkowych, który nigdy nie wykracza poza datę ważności.

Czy wodę bakteriostatyczną można zamrozić?

Zamrażanie wykracza poza podany na etykiecie warunek przechowywania w 20 do 25 °C, a innego warunku etykieta nie wymienia. Do tego woda, zamarzając, zajmuje więcej miejsca; według USGS jej gęstość spada o około 9 procent, co wywiera nacisk na zamknięty szklany pojemnik i jego zamknięcie.

Źródła

1. DailyMed (U.S. National Library of Medicine), etykieta produktu Bacteriostatic Water for Injection, USP, setid ccadcf46-6a6f-436b-9bbc-17e2983a335f: opis, zawartość alkoholu benzylowego, pH, zalecenie dotyczące przechowywania i brzmienie wymogu kontroli wzrokowej. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?setid=ccadcf46-6a6f-436b-9bbc-17e2983a335f
2. U.S. Food and Drug Administration, „Selection of the Appropriate Package Type Terms and Recommendations for Labeling Injectable Medical Products Packaged in Multiple-Dose, Single-Dose, and Single-Patient-Use Containers for Human Use”, Guidance for Industry, październik 2018: definicja pojemnika wielodawkowego wraz z kryterium badania skuteczności przeciwdrobnoustrojowej, 28-dniowy termin przydatności do użycia i brak informacji o wyrzuceniu. https://www.fda.gov/media/117883/download
3. United States Pharmacopeia, rozdział ogólny <797> Pharmaceutical Compounding – Sterile Preparations, Frequently Asked Questions, 11 grudnia 2023: definicja pojemnika wielodawkowego, 28-dniowy limit po pierwszym nakłuciu oraz termin przydatności do użycia a okres przydatności po otwarciu. https://pages.usp.org/rs/711-SXF-172/images/USP_HQS_797_FAQs_December2023_V6__002.pdf
4. Centers for Disease Control and Prevention, Preventing Unsafe Injection Practices: opisywanie datą i wyrzucanie fiolek wielodawkowych w ciągu 28 dni oraz wyrzucanie zawsze, gdy jałowość została naruszona lub budzi wątpliwości. https://www.cdc.gov/injection-safety/hcp/clinical-safety/index.html
5. Centers for Disease Control and Prevention, Vaccine Storage and Handling Toolkit: zakres temperatur lodówki 2–8 °C, nieodpowiednie miejsca w lodówkach domowych i wykluczenie przechowywania rozpuszczalnika do szczepionek w zamrażarce. https://www.cdc.gov/vaccines/hcp/admin/storage/toolkit/storage-handling-toolkit.pdf
6. United States Pharmacopeia, USP–NF rozdział ogólny <659> Packaging and Storage Requirements, Temperature and Storage Definitions: definicje warunków przechowywania – zimno, chłodno, temperatura pokojowa i kontrolowana temperatura pokojowa. https://doi.usp.org/USPNF/USPNF_M2773_06_01.html – te same definicje w publikacji USP: https://www.usp.org/sites/default/files/usp/document/our-impact/covid-19/uspnf-standards-vaccine-handling.pdf
7. „Screening for Microbial Contamination of Multi-dose Lignocaine Vials in a Dental Hospital: A Prospective Study”, International Journal of Clinical Pediatric Dentistry, 2023: czynniki decydujące o skażeniu fiolek wielodawkowych i 28-dniowy okres do wyrzucenia. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10753101/
8. U.S. Geological Survey, Water Science School, „Water Density”: spadek gęstości o około 9 procent przy zamarzaniu. https://www.usgs.gov/special-topics/water-science-school/science/water-density
9. DailyMed (U.S. National Library of Medicine), kolejna etykieta tego samego preparatu, setid 87d6e9dc-fe3b-4593-ac9a-d7493d1959c7: zawartość alkoholu benzylowego podana jako 0,9% (9 mg/ml) lub 1,1% (11 mg/ml), przy tym samym zaleceniu dotyczącym przechowywania. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?setid=87d6e9dc-fe3b-4593-ac9a-d7493d1959c7

Każda liczba powyżej to konwencja oznakowania lub praktyki podana przez przytoczone normy, a nie zapewnienie o jakości czy przydatności konkretnego pojemnika. W przypadku zatwierdzonego produktu leczniczego pierwszeństwo mają warunki przechowywania i okres przydatności po otwarciu podane na jego własnej etykiecie, a pytania o konkretny produkt warto kierować do farmaceuty lub innego wykwalifikowanego pracownika ochrony zdrowia.