Jak długo peptydy wytrzymują w temperaturze pokojowej?
Nie ma jednej liczby. Temperatura pokojowa to zdefiniowana klasa przechowywania, a nie termin, a to, jak szybko peptyd się w niej zmienia, zależy od jego stanu: suchy liofilizat rozkłada się powoli, bo główne reakcje wymagają wody, natomiast roztwór po rekonstytucji ma do dyspozycji znacznie mniej czasu. Liczba dla konkretnego produktu pochodzi z jego własnych danych stabilności.
Większość tego, co poniżej, to standardowa chemia stabilności leków, zaczerpnięta z farmakopei, wytycznych ICH dotyczących stabilności i recenzowanej literatury. Wiele substancji przechowywanych w ten sposób nie jest zatwierdzonych jako leki albo jest dostępnych wyłącznie na receptę; w przypadku zatwierdzonego leku obowiązuje informacja o przechowywaniu z jego własnej etykiety. To, czy daną substancję w ogóle wolno legalnie posiadać lub stosować, to osobne pytanie, omówione w tekście czy peptydy są legalne.
Co „temperatura pokojowa” oznacza w farmakopei
To określenie nie jest potoczne. Obie główne farmakopee definiują klasy temperatur, a informacja o przechowywaniu na opakowaniu odsyła do jednej z nich, a nie do odczytu termometru w czyjejś kuchni.
| Klasa | Definicja | Źródło konwencji |
|---|---|---|
| Temperatura pokojowa | Od 15 °C do 25 °C (Ph. Eur.); temperatura panująca w miejscu pracy (USP) | Ph. Eur. 1.2; USP <659> |
| Kontrolowana temperatura pokojowa | Od 20 °C do 25 °C, z dopuszczalnymi odchyleniami między 15 °C a 30 °C, pod warunkiem że średnia temperatura kinetyczna nie przekracza 25 °C | USP General Notices; USP <659> |
| Ciepło | Od 30 °C do 40 °C | USP <659> |
| Nadmierne ciepło | Powyżej 40 °C | USP <659> |
Wymieniamy tu tylko ciepłą część tego katalogu, bo właśnie tych klas dotyczy dalsza część artykułu. Klasy chłodniejsze – głębokie zamrożenie, lodówka, zimno i chłód – należą do tego samego zestawu definicji i są w całości zestawione w tekście przechowywanie peptydów.
Dlatego etykieta brzmi tak, a nie inaczej. Etykieta FDA generycznego rozpuszczalnika dostarczanego w pojemnikach wielodawkowych – Bacteriostatic Water for Injection, USP, czyli wody bakteriostatycznej do wstrzykiwań – zamyka to w jednym wierszu: podaje 20 do 25 °C (68 do 77 °F) z odesłaniem do kontrolowanej temperatury pokojowej według USP. Podany zakres oznacza klasę przechowywania, z którą wiążą się także dopuszczalne odchylenia.
Dwa stany, jeden termometr
Fiolka z liofilizatem i fiolka z rozpuszczonym peptydem to chemicznie dwie różne sytuacje, które po prostu leżą w tej samej szufladzie. Liofilizacja usuwa rozpuszczalnik, a razem z nim reagent, od którego zależy większość szlaków rozkładu peptydów. Gdy z powrotem doda się wodę, wszystkie te reakcje ponownie zaczynają zachodzić.
Zestawione z powyższymi klasami temperatur oba stany nie dają dwóch okresów ważności. Dają dwa różne rodzaje stwierdzeń, a dla połowy tabeli cytowane źródła nie ustalają żadnej liczby.
| Stan | Klasa temperatury | Co ustala cytowane źródło | Źródło konwencji |
|---|---|---|---|
| Liofilizat, szczelnie zamknięty | Temperatura pokojowa, 15–25 °C (Ph. Eur.); kontrolowana temperatura pokojowa, 20–25 °C (USP) | 25 °C / 60% RH to ogólny warunek badań długoterminowych dla materiału nieprzechowywanego w chłodzie; rozkład w stanie stałym trwa w tempie zależnym od wilgotności resztkowej, substancji pomocniczych i tego, czy ciało stałe jest amorficzne, czy krystaliczne | ICH Q1A(R2), przypadek ogólny; literatura o stabilności w stanie stałym |
| Liofilizat, szczelnie zamknięty | Ciepło, 30–40 °C | 30 °C / 65% RH to warunek badań pośrednich, a 40 °C / 75% RH – przyspieszonych; oba zdefiniowano jako warunki zaostrzone, dobrane tak, by przyspieszyć zmiany, a nie jako klasy przechowywania | ICH Q1A(R2); USP <659> |
| Liofilizat, szczelnie zamknięty | Nadmierne ciepło, powyżej 40 °C | Powyżej najwyższego warunku, jaki definiują wytyczne dotyczące stabilności, więc nie obejmują go opisane badania długoterminowe, pośrednie ani przyspieszone | USP <659>; ICH Q1A(R2) |
| Roztwór po rozpuszczeniu | Kontrolowana temperatura pokojowa, 20–25 °C | Nie da się podać. Hydroliza, deamidacja i utlenianie zachodzą w roztworze i wszystkie przyspieszają z temperaturą; porównanie z przechowywaniem w lodówce jest pewne, liczba – nie | Literatura o stabilności peptydów w roztworze |
| Roztwór po rozpuszczeniu | Ciepło, 30–40 °C | Nie da się podać; to także powyżej temperatury 25 °C stosowanej w badaniach przyspieszonych, które ICH przypisuje produktowi z etykietą 2–8 °C, a które służy do opisu odchyleń, nie przechowywania | ICH Q1A(R2); literatura o stabilności peptydów w roztworze |
| Roztwór po rozpuszczeniu | Nadmierne ciepło, powyżej 40 °C | Nie da się podać. Wygląd to jedno kryterium akceptacji obok zawartości substancji czynnej, produktów rozkładu i pH, więc to, jak roztwór potem wygląda, nie mówi o wyniku | ICH Q1A(R2); literatura o stabilności peptydów w roztworze |
Programy badań stabilności uwidaczniają ten podział, bo warunki, w jakich bada się produkt, wynikają z przewidzianej dla niego klasy przechowywania. ICH Q1A(R2), wytyczna stojąca za niemal każdym współczesnym okresem ważności, wymienia je tak:
| Klasa przechowywania na etykiecie | Warunek długoterminowy | Pośredni | Warunek przyspieszony |
|---|---|---|---|
| Produkt przechowywany w temperaturze pokojowej, przypadek ogólny | 25 °C / 60% RH, 12 miesięcy | 30 °C / 65% RH, 6 miesięcy | 40 °C / 75% RH, 6 miesięcy |
| Produkt przechowywany w lodówce | 5 °C ± 3 °C, 12 miesięcy | nie dotyczy | 25 °C ± 2 °C / 60% RH, 6 miesięcy |
| Produkt mrożony | −20 °C ± 5 °C, 12 miesięcy | nie dotyczy | pojedyncza seria w 5 °C lub 25 °C |
Najciekawszy jest wiersz dla lodówki. Dla produktu z etykietą 2–8 °C temperatura pokojowa nie jest neutralnym warunkiem przechowywania – w wytycznej służy jako warunek obciążający, pozwalający ocenić wpływ ciepła. ICH mówi wprost, że dane z badań przyspieszonych i pośrednich istnieją między innymi po to, by ocenić skutki krótkotrwałych odchyleń od warunków przechowywania podanych na etykiecie.
Wytyczna definiuje też, co liczy się jako niepowodzenie, i nie jest to kwestia opinii: zmiana zawartości substancji czynnej o 5% względem wartości początkowej, przekroczenie kryterium akceptacji przez którykolwiek produkt rozkładu, niespełnienie kryteriów wyglądu, właściwości fizycznych i funkcjonalności, a tam, gdzie ma to zastosowanie – pH i uwalniania. Właśnie tym językiem naprawdę opisuje się uszkodzenia przez ciepło.
Dlaczego rozkład w stanie suchym jest powolny
W roztworze peptydy rozkładają się dobrze poznanymi drogami: przez katalizowaną kwasem lub zasadą hydrolizę łańcucha głównego, deamidację reszt asparaginy i glutaminy, utlenianie reszt zawierających siarkę i reszt aromatycznych, wymianę mostków disiarczkowych prowadzącą do dimerów i agregatów oraz fizyczną agregację lub wytrącanie. W większości z nich uczestniczy woda, a temperatura wyznacza tempo.
W stanie stałym te reakcje nie ustają. Przeglądy literatury o stabilności białek i peptydów w stanie stałym wymieniają w wysuszonym materiale te same reakcje – deamidację, rozszczepienie wiązań peptydowych, utlenianie, reakcję Maillarda, beta-eliminację i agregację – a ich tempo zależy od temperatury, wilgotności resztkowej, substancji pomocniczych i tego, czy ciało stałe jest amorficzne, czy krystaliczne. Liofilizacja spowalnia rozkład o rzędy wielkości, ale nie daje odporności.
To cała odpowiedź na pytanie o postać proszku. Liofilizat to stan, w którym temperaturę pokojową da się tolerować i nie wymaga ona pilnej reakcji, a o tym, w jakim stopniu, decyduje wilgotność resztkowa. Dlatego też wilgoć dostająca się do zimnej fiolki ma większe znaczenie niż sama temperatura otoczenia: pojemnik wyjęty z lodówki i otwarty w ciepłym pomieszczeniu zbiera skropliny na higroskopijnym ciele stałym, a wilgoć to dokładnie to, przed czym stan suchy miał chronić. Ten mechanizm i związane z nim zasady dotyczące pojemników opisują teksty przechowywanie peptydów i fiolki z peptydami.
Równanie Arrheniusa i dlaczego to nie odliczanie
Szybkość reakcji rośnie z temperaturą, i to na tyle stromo i przewidywalnie, że w praktyce farmaceutycznej używa się na to skrótu myślowego. Zależność opisuje równanie Arrheniusa: szybkość zależy od temperatury wykładniczo, dlatego niewielki wzrost liczby stopni nie oznacza niewielkiego wzrostu rozkładu.
| Konwencja | Co stwierdza | Czym ta liczba naprawdę jest | Źródło |
|---|---|---|---|
| Przybliżona reguła dotycząca szybkości reakcji | Szybkość mniej więcej podwaja się przy wzroście temperatury o 10 °C – przybliżenie Q10 stosowane w kinetyce reakcji | Stwierdzenie o szybkości, a nie przelicznik okresów przechowywania w różnych temperaturach | Literatura o kinetyce reakcji i stabilności (źródło 9) |
| Lodówka a temperatura pokojowa | FAQ do rozdziału <797> wyjaśnia tę zależność jako stwierdzenie o szybkości reakcji i dodaje, że rzeczywiste tempo rozkładu można ustalić tylko w badaniu stabilności prowadzonym w czasie | Nie jest to przelicznik okresów przechowywania w różnych temperaturach | USP <797> FAQ |
| Terminy przydatności do użycia (ang. beyond-use date, BUD) dla jałowego preparatu kategorii 2, wytworzonego aseptycznie z jałowych składników wyjściowych i niebadanego na jałowość | 4 dni w kontrolowanej temperaturze pokojowej wobec 10 dni w lodówce; inne preparaty kategorii 2 mają 1 dzień w kontrolowanej temperaturze pokojowej | Limit zapewnienia jałowości przy sporządzaniu leków recepturowych (compounding), a nie pomiar siły działania ani okres ważności konkretnej fiolki | USP <797> |
| Terminy przydatności do użycia się nie sumują | Czasu spędzonego już w temperaturze pokojowej nie odzyskuje się, wkładając preparat później do lodówki | Reguła o tym, jak śledzi się przypisany termin; odzwierciedla to, że historia termiczna i mikrobiologiczna się kumuluje | USP <797> |
| Średnia temperatura kinetyczna | Pojedyncza obliczona temperatura, wyprowadzona z równania Arrheniusa, która przypisuje większą wagę okresom, w których temperatura była wyższa | Sposób podsumowania zarejestrowanej historii temperatur, a nie sposób na wydłużenie okresu przechowywania | USP <1079.2> |
Każda z tych pozycji to konwencja dotycząca preparatów recepturowych i produkowanych przemysłowo w ogóle i żadna nie jest prognozą dla konkretnej fiolki. Tekst USP sam to stwierdza: dokładny mechanizm rozkładu i jego rzeczywiste tempo można ustalić tylko w badaniu stabilności prowadzonym w czasie. Średnia temperatura kinetyczna ma to samo ograniczenie wpisane w definicję: można jej używać do oceny krótkich odchyleń, ale nie do uznawania za prawidłowe przechowywania w niekontrolowanych warunkach albo przy wielokrotnych odchyleniach poza zakres.
Reguła o niesumowaniu jest tą, którą najczęściej się przeocza. Historia termiczna się kumuluje. Późniejsze schłodzenie nie cofa reakcji, które zaszły, gdy było ciepło.
Zostawione na noc
Pomieszczenie o zwykłej temperaturze mieści się w zakresie kontrolowanej temperatury pokojowej albo w dopuszczonym przez nią zakresie odchyleń 15–30 °C. W języku farmakopei noc spędzona w takich warunkach to odchylenie, oceniane na podstawie danych z badań przyspieszonych danego produktu, a cała różnica sprowadza się do tego, czy fiolka zawiera suchy liofilizat, czy roztwór. Suchy liofilizat jest w stanie, w którym hydroliza nie ma rozpuszczalnika, by zachodzić. Roztwór to stan, któremu w ogóle przypisuje się terminy przydatności do użycia przy sporządzaniu leków recepturowych, a te terminy są limitami zapewnienia jałowości dla preparatów recepturowych – opisują praktykę apteczną, a nie zawartość konkretnej fiolki.
Letnie upały
Temperatura powietrza na zewnątrz przestaje być miarodajną liczbą, gdy w grę wchodzą słońce i zamknięta przestrzeń. Pomiary są jednoznaczne: w badaniu opublikowanym w 2005 roku w „Pediatrics” (źródło 11) McLaren i współpracownicy monitorowali ciemny sedan przez szesnaście bezchmurnych, słonecznych dni przy temperaturach zewnętrznych od 22 °C do 36 °C (72–96 °F) i zarejestrowali wzrost temperatury we wnętrzu średnio o 1,8 °C (3,2 °F) na każde pięć minut, przy czym 80% całego wzrostu przypadało na pierwsze 30 minut, a w ciągu godziny temperatura rosła średnio o około 22 °C (40 °F). Nawet w najchłodniejszym dniu wnętrze nagrzało się do 47 °C (117 °F).
W odniesieniu do klas przechowywania to wykracza zupełnie poza skalę. 47 °C to więcej niż próg nadmiernego ciepła według USP, czyli 40 °C, i więcej niż warunek 40 °C, którego ICH używa w badaniach przyspieszonych, a który jej słowniczek definiuje jako zaostrzony warunek przechowywania, dobrany tak, by przyspieszyć rozkład chemiczny lub zmiany fizyczne.
Dzień w temperaturze otoczenia bez lodówki
Dla wszystkiego z etykietą 2–8 °C dzień w temperaturze otoczenia to dokładnie warunek przyspieszony ICH, czyli 25 °C. To nie przypadek. Wytyczna przewiduje dla produktu przechowywanego w lodówce badania przyspieszone w 25 °C, a dane z tych badań w ogóle pozwalają określić skutek krótkiego odchylenia od warunków z etykiety. Odpowiedź na to pytanie więc istnieje, ale znajduje się w dokumentacji stabilności konkretnego produktu, a nie w ogólnej regule, a jej ślad widać na etykiecie. ICH dodaje zastrzeżenie, o którym warto pamiętać: wyniki badań przyspieszonych nie zawsze pozwalają przewidzieć zmiany fizyczne.
Kiedy ciepło zostawia widoczny ślad
Materiał liofilizowany ma opisany wygląd, a odstępstwa od niego mają nazwy. Literatura o liofilizacji katalogizuje warianty wyglądu placka liofilizatu, w tym zapadnięcie (collapse), nadtopienie (meltback) i skurczenie (shrinkage), a także zmiany barwy, i zestawia je ze zdjęciami wzorcowymi, by dało się na ich podstawie napisać specyfikację.
Ta sama literatura ostrożnie podchodzi do tego, czego dowodzi wygląd. Jej wniosek jest taki, że nieidealny wygląd placka często nie ma wpływu na jakość produktu i jest nieodłączną cechą składu, postaci i procesu suszenia. Wygląd to jedno z kilku kryteriów akceptacji – dokładnie tak wymienia go ICH, obok zawartości substancji czynnej, produktów rozkładu i pH. W roztworze odpowiednikiem jest przejrzystość i zajmuje ona na tej liście to samo miejsce: zmętnienie lub widoczne cząstki po rozpuszczeniu liczą się jako jedno kryterium z kilku, a nie jako ostateczna ocena preparatu. Klarowność roztworu nie oznacza zaliczenia badania stabilności, a skurczenie placka liofilizatu nie oznacza jego niezaliczenia.
Wpływ światła ocenia się niezależnie od wpływu ciepła. ICH Q1B ustala ekspozycję w potwierdzających badaniach fotostabilności na nie mniej niż 1,2 mln luksogodzin światła widzialnego plus nie mniej niż 200 watogodzin na metr kwadratowy energii bliskiego nadfioletu, i dlatego informacje o przechowywaniu łączą klasę temperatury z ochroną przed światłem, zamiast sprowadzać obie sprawy do jednego zalecenia.
Najczęstsze pytania
Jak długo peptydy wytrzymują w temperaturze pokojowej?
Nie ma jednej liczby. Temperatura pokojowa to zdefiniowana klasa przechowywania, a nie okres ważności: USP opisuje kontrolowaną temperaturę pokojową jako 20–25 °C, z dopuszczalnymi odchyleniami między 15 °C a 30 °C, pod warunkiem że średnia temperatura kinetyczna nie przekracza 25 °C. Jak długo dany preparat spełnia w tym zakresie swoją specyfikację, ustalają jego własne badania stabilności, a suchy liofilizat i roztwór po rekonstytucji zachowują się bardzo różnie.
Jak długo peptydy wytrzymują w postaci proszku?
W temperaturze pokojowej substancja w stanie suchym rozkłada się powoli. Hydroliza i deamidacja, czyli reakcje dominujące w roztworze, wymagają wody, a liofilizacja ją usunęła. Szczelnie zamknięty liofilizat w zakresie kontrolowanej temperatury pokojowej 20–25 °C albo w dopuszczonym przez nią zakresie odchyleń 15–30 °C jest więc w stanie, w którym ciepło da się tolerować i nie wymaga pilnej reakcji. Wolny rozkład nie oznacza jednak, że proces się zatrzymał, ani nie określa okresu ważności – dla konkretnego produktu podaje go etykieta.
Czy kilka godzin w temperaturze pokojowej ma znaczenie?
Farmakopealne klasy przechowywania zdefiniowano z uwzględnieniem odchyleń: kontrolowana temperatura pokojowa dopuszcza odchylenia między 15 °C a 30 °C, o ile średnia temperatura kinetyczna pozostaje na poziomie 25 °C lub niższym, a programy badań stabilności generują dane z badań przyspieszonych właśnie po to, by ocenić krótkie odchylenia od warunków podanych na etykiecie. Wpływu kilku godzin na jakość konkretnego preparatu nie da się ustalić na podstawie ogólnej reguły; wynika to z danych stabilności tego produktu.
Co się dzieje, gdy peptydy zostaną na noc poza lodówką?
Noc w zwykłej temperaturze pomieszczenia to odchylenie od warunków przechowywania, którego skutku nie da się określić na podstawie jednej opublikowanej reguły. Chemia wskazuje kierunek, a nie liczbę: szybkość reakcji rośnie z temperaturą. Zasady sporządzania leków recepturowych (compounding) wyznaczają osobne limity w zależności od temperatury przechowywania i w jednym przypadku z kategorii 2 USP <797> przypisuje 4 dni w kontrolowanej temperaturze pokojowej wobec 10 dni w lodówce. To przyjęte zasady zapewnienia jałowości preparatów recepturowych, a nie okres ważności żadnej konkretnej fiolki.
Czy uszkodzenie przez ciepło widać po wyglądzie fiolki?
Nie w wiarygodny sposób. Literatura o liofilizacji opisuje warianty wyglądu placka liofilizatu, takie jak zapadnięcie (collapse), nadtopienie (meltback) i skurczenie (shrinkage), i dochodzi do wniosku, że nieidealny wygląd często jest nieodłączną cechą składu i procesu, a nie dowodem wady. Wytyczne ICH dotyczące stabilności wymieniają wygląd, zawartość substancji czynnej, produkty rozkładu i pH jako osobne kryteria, więc oględziny nie zastępują danych stabilności.
Co uznaje się za temperaturę pokojową?
Definiują to farmakopee. Farmakopea Europejska ustala temperaturę pokojową na 15–25 °C; USP definiuje kontrolowaną temperaturę pokojową jako 20–25 °C, z dopuszczalnymi odchyleniami między 15 °C a 30 °C, pod warunkiem że średnia temperatura kinetyczna nie przekracza 25 °C, zakres 30–40 °C nazywa ciepłym, a wszystko powyżej 40 °C nadmiernym ciepłem. Temperatura w zamkniętym pokoju latem albo w zaparkowanym samochodzie może znacznie przekroczyć zakres temperatury pokojowej.
Źródła
- USP–NF General Notices and Requirements, rozdział 10.30 Storage Temperature and Humidity, oraz rozdział ogólny <659> Packaging and Storage Requirements, definicje temperatur i warunków przechowywania. https://doi.usp.org/USPNF/USPNF_M2773_06_01.html – te same definicje w publikacji USP: https://www.usp.org/sites/default/files/usp/document/our-impact/covid-19/uspnf-standards-vaccine-handling.pdf
- Farmakopea Europejska, Przepisy ogólne 1.2, określenia temperatur przechowywania (głębokie zamrożenie, lodówka, zimno lub chłód, temperatura pokojowa), EDQM. https://www.edqm.eu/en/european-pharmacopoeia
- Rozdział ogólny USP <797> Pharmaceutical Compounding, Sterile Preparations, wraz z towarzyszącymi <797> Frequently Asked Questions, stan na 11 grudnia 2023 r., oba opublikowane na stronie USP poświęconej <797>. https://www.usp.org/compounding/general-chapter-797
- ICH Harmonised Tripartite Guideline Q1A(R2), Stability Testing of New Drug Substances and Products, 2003. https://database.ich.org/sites/default/files/Q1A%28R2%29%20Guideline.pdf
- ICH Harmonised Tripartite Guideline Q1B, Photostability Testing of New Drug Substances and Products. https://database.ich.org/sites/default/files/Q1B%20Guideline.pdf
- Rozdział ogólny USP <1079.2>, Mean Kinetic Temperature in the Evaluation of Temperature Excursions During Storage and Transportation of Drug Products. https://www.usp.org/sites/default/files/usp/document/supply-chain/apec-toolkit/USP%20GC1079.2.pdf
- Nugrahadi PP, Hinrichs WLJ, Frijlink HW, Schöneich C, Avanti C. Designing Formulation Strategies for Enhanced Stability of Therapeutic Peptides in Aqueous Solutions: A Review. Pharmaceutics. 2023;15(3):935. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics15030935
- Lai MC, Topp EM. Solid-state chemical stability of proteins and peptides. Journal of Pharmaceutical Sciences. 1999;88(5):489–500. https://doi.org/10.1021/js980374e
- Manning MC, Chou DK, Murphy BM, Payne RW, Katayama DS. Stability of protein pharmaceuticals: an update. Pharmaceutical Research. 2010;27(4):544–575. https://doi.org/10.1007/s11095-009-0045-6
- Patel SM, Nail SL, Pikal MJ, et al. Lyophilized Drug Product Cake Appearance: What Is Acceptable? Journal of Pharmaceutical Sciences. 2017;106(7):1706–1721. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28341598/
- McLaren C, Null J, Quinn J. Heat Stress From Enclosed Vehicles: Moderate Ambient Temperatures Cause Significant Temperature Rise in Enclosed Vehicles. Pediatrics. 2005;116(1):e109–e112. https://doi.org/10.1542/peds.2004-2368
- DailyMed, Bacteriostatic Water for Injection, USP, etykieta FDA, część dotycząca przechowywania („Store at 20 to 25°C (68 to 77°F). See USP Controlled Room Temperature.”). https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=87d6e9dc-fe3b-4593-ac9a-d7493d1959c7
Temperatura pokojowa to zakres z wyraźnymi granicami, dopuszczalnym przedziałem odchyleń i dobrze udokumentowanym zestawem reakcji, które przyspieszają, gdy zostanie przekroczony. Nie wynika z tego natomiast uniwersalna liczba godzin ani dni, bo ta liczba należy do konkretnego preparatu i ustala się ją, badając go. Obowiązuje informacja o przechowywaniu podana na opakowaniu, a pytania o konkretny produkt warto kierować do farmaceuty lub lekarza.