Nisotirostide（LY3457263）：一款只以「叠加」形式存在的 PYY 药物，以及数据真正说了什么

这里讲的是通识科普，不是医疗建议，也不是叫你去弄或者去用任何东西。Nisotirostide 是在研药物，全球任何地方都未获批准，既不能合法购买，也开不出处方。剂量我们一个字都不给——因为压根就没有公开的剂量，原因下文会说。文中的数字来自不同试验，人群和时长都不一样，不是头对头比较。

最近几个月论坛上冒出一个新名字，说法几乎千篇一律：Nisotirostide，「加在替尔泊肽或司美格鲁肽上面的那个东西」。它的代号是 LY3457263，公司是礼来。和绝大多数灰市新词不同，这套说法里有一部分是真的：这个分子确实就是按「加在别人上面」设计的。没有任何一项试验让它在肥胖人群里单独对照安慰剂——组合不是生物黑客的自行发挥，而是试验方案本身。

只是同一轮查证还翻出了第二个发现，很不好听，而它在这篇文章里的分量和第一个一样重。

Nisotirostide 到底是什么

Nisotirostide 是一种激活 Y2 受体的合成肽（Y2 受体也写作 NPY2R），说白了就是长效的 PYY 类似物，每周皮下注射一次。

PYY 是人体自己的饱腹信号。小肠下段和结肠里的 L 细胞在进食后把它释放出来——和 GLP-1 一起，出自同一批细胞。进入血液后，释放出来的 PYY_1-36 会被剪短成 PYY_3-36，这一剪就换了收件人：长的那一版还会结合 Y1 和 Y5，而这两个受体是促进食欲的；PYY_3-36 则几乎只找 Y2，而 Y2 是把饥饿感往下压的。所以肥胖研究从来只关心短的那一版。

它一直没能变成药，卡在两点上：天然 PYY_3-36 的半衰期只有大约 10 分钟，而能让人明显有饱腹感的剂量又会引起恶心。治疗窗窄到这个地步，很难再窄了。整个现代 PYY 类似物家族——包括 Nisotirostide——干的都是同一件事：把这扇窗撑开。把肽改造成能维持几天而不是几分钟，同时让它尽可能只认 Y2，免得顺手激活了那些反而开胃的亲戚。

有一点要拎清楚：它不是肠促胰素。Nisotirostide 不是 GLP-1，不是 GIP，也不是胰高血糖素激动剂，而是一根完全不同的杠杆——这恰恰是它作为搭配对象有意思的地方。两个 GLP-1 叠在一起，无非是把同一个受体打两遍；把 Y2 激动剂放在 GLP-1 旁边，才是真的开了第二条路。

大多数文章写到这里就停了

真去翻试验登记，会看到一个异常整齐的规律。这就是 LY3457263 全部公开的临床项目：

四项试验，每一项里都坐着一个 GLP-1。唯一一项在肥胖人群里做的——NCT05582096——只测了与替尔泊肽的组合，做了十一周，38 个人，主要终点是耐受性而不是体重。而且到今天都没有公布结果。

第二个发现就在这儿，也是难听的那个。那项肥胖试验 2023 年 6 月结束，之后并没有跟上任何一个减重的二期。2025 年 3 月启动的那个，是糖尿病试验。药物数据库现在已经把 Nisotirostide 的肥胖适应症标为「非活跃」，最高只走到一期。真正在推进的路线是 2 型糖尿病。

也别过度解读：公司搁置项目的理由多得很，礼来在代谢管线的投资者材料里也仍然放着这个分子。但「Nisotirostide 减肥针即将上市」这幅图，跟档案一对就散了。

正在做的那项试验，究竟在测什么

NCT06897475 是眼下正在跑的研究，值得逐条读，因为它被引用错的次数实在太多。

入组的是2 型糖尿病成人，HbA1c 在 7.5% 到 10.5% 之间，BMI 不低于 27，已经稳定使用司美格鲁肽或替尔泊肽至少三个月，血糖却仍然没达标。这些人在原有治疗之上，每周再加一针 Nisotirostide 或安慰剂，共三个盲态剂量组。240 人，双盲，研究中心分布在美国、加拿大、德国、波兰、波多黎各和英国。

主要终点是第 24 周的 HbA1c 降幅，体重变化是次要终点。这不是咬文嚼字：试验的样本量是按主要终点算的，入组标准也跟着它走。这里挑的是血糖失控的人，不是想把体重减到最多的人。

至于剂量：三个组的名字就直接叫「Dose 1」「Dose 2」「Dose 3」，具体毫克数没有公开。所以谁要是给你报一个 Nisotirostide 的剂量，那不是从试验里读来的——试验里根本没写。

最早可能出结果的时间点是 2026 年 12 月的主要完成日，整项研究到 2027 年 1 月收尾。

一个 PYY 类似物叠上去，实际能换来多少

关于 Nisotirostide 本身，没有已发表的疗效数据。但关于这一类药物有——而且有一项记录得异常干净的实验，问的恰好就是我们关心的问题：在已经用着司美格鲁肽的基础上，加一个每周一次的 Y2 类似物，会怎样？

诺和诺德用它自己的分子 PYY1875 把这件事从大鼠一路做到二期，2025 年整套发表。分子和 Nisotirostide 不同，原理一模一样：选择性 Y2 激动剂，半衰期约 10 天，每周一针。

**动物实验里效果相当惊人。**肥胖大鼠单用司美格鲁肽掉了 12.5% 的体重，司美格鲁肽加 PYY1875 则掉了 24.6%，进食量从 389 克降到 215 克。顺带一提，PYY1875 单用什么也没干成，那组动物反而还长胖了。效果只存在于组合之中——教科书式的协同。

**到了人身上，剩下的就没多少了。**二期的设计是严丝合缝对着「叠加」这个问题来的：先开放标签用 32 周司美格鲁肽 2.4 mg 打底，这一段受试者平均减掉 14.3%，从 102.1 公斤降到 87.5 公斤；然后才随机分组，在继续用司美格鲁肽的前提下加 PYY1875 或安慰剂。

再走 16 周之后的结果：

两公斤。统计学上勉强站住，置信区间的下缘几乎贴到零。

代价却不小。联合组有 68% 的人出现胃肠道不良反应，而司美格鲁肽加安慰剂那组是 29%。重度事件：15% 对 4%。因不良反应停药：21.3% 对 10.7%。47 名受试者里只有 30 人曾经加到目标剂量，到治疗结束时还留在目标剂量上的仅剩 20 人，也就是 42.6%。

更高的那个剂量组干脆没做完：八个人里有七个在第 3 到第 12 周之间因为胃肠道反应退出。作者的结论原文是：作为司美格鲁肽的加药，疗效有限，「但耐受性并不好」。

这不是脚注，而是关于这个思路目前最有信息量的一个数据点。它不代表 Nisotirostide 注定失败——分子不同、选择性不同、爬坡方案不同，而且礼来用替尔泊肽证明过自己是把耐受性当回事的。但它把举证责任挪了个位置。谁要说 PYY 类似物是你 GLP-1 方案的大幅增效器，就得解释清楚这次凭什么不一样。

竞争对手——以及这场比赛为什么已经换了场地

就在 PYY 上着这一课的同时，另一类药物把「GLP-1 上面该加什么」回答得相当有说服力：胰淀素。

CagriSema（卡格列奈肽 + 司美格鲁肽，诺和诺德）是已经做完的那份答卷。三期试验 REDEFINE 1 纳入 3417 名无 2 型糖尿病的成人，第 68 周平均减重 20.4%；在完整坚持治疗的人群中是 22.7%，其中 40.4% 减掉了至少四分之一的体重。同一项试验里作对照：卡格列奈肽单用 11.5%，司美格鲁肽单用 14.9%，安慰剂 3%。在合并2 型糖尿病人群的 REDEFINE 2 中，是 13.7% 对安慰剂 3.4%，并有 74% 的人把 HbA1c 降到 6.5% 及以下。

Eloralintide（LY3841136）是礼来自家的胰淀素——它的数字也解释了公司内部的注意力在往哪儿挪。2025 年 11 月公布的 48 周二期，263 名无糖尿病成人：

二十个百分点——而且是单药，旁边没有任何肠促胰素。真正值得注意的是耐受性：以轻到中度的胃肠道症状和乏力为主，1 mg 和 3 mg 组与安慰剂相当，爬坡放慢之后还明显更少。礼来已经宣布启动单药三期，同时在并行测试与替尔泊肽的组合。

把这两张图并排放着看。Y2 激动剂加在司美格鲁肽上，买到大约两个百分点，代价是三分之二的人不舒服；胰淀素激动剂自己就买到二十个百分点，而且耐受良好。钱会往哪边流，没什么悬念。

其余的赛道，一并列全：

最后那一行，就是整篇文章浓缩成的一行。

回到最初那个问题，老实回答

能不能把 Nisotirostide 当成一款和替尔泊肽或司美格鲁肽叠着用的减肥针？

**从概念上：能，而且它本来就是这么设计的。**它不是肠促胰素，走的是另一条饱腹通路，所有试验把它和 GLP-1 配在一起正是出于这个理由。药理逻辑是站得住的。

**从证据上：不能，至少今天不能。**关于这个分子的已发表疗效数字是零。唯一一项肥胖试验是 38 人、十一周的耐受性研究，而且没有公布结果。在推进的开发路线冲的是血糖不是体重。而这一类药物唯一完整发表的人体实验，换来大约两公斤，代价是把五分之一的受试者赶出了研究。

再加上那条永远不变的：眼下以「Nisotirostide」名义流通的东西，按定义就是未获批准、身份和纯度都不明的灰市货。一个 NCT 编号不为陌生人寄给你的那支西林瓶背书——在这件事上它甚至连剂量都背书不了，因为试验剂量是盲的。完整的法律图景见我们的基础文章肽类合法吗？；想从头看起，就是什么是肽。

值得盯住的时间点

这个故事还有没有下文，只由一个日期决定：NCT06897475 在 2026 年 12 月的主要完成。到那时才第一次会有关于这个分子本身的数字——HbA1c 为主、体重为辅，对照安慰剂，叠在司美格鲁肽或替尔泊肽之上。如果体重曲线明显往下走、脱落率又还过得去，那条被搁置的肥胖路线会很快回来；如果曲线是平的，或者胃肠道那一幕重演，这个问题也就到此为止。

在那之前，Nisotirostide 是一个用来观察的分子，不是用来搞到手的。

这对今天的你意味着什么

对于人们实际在用的那些药，中立的部分是算账。要记录自己手上有什么、浓度多少、什么时候用的，我们的肽类追踪器就是为这件事做的。如果复溶是那个让你心里没底的步骤，我们的计算器能在你知道西林瓶浓度和加进去的抑菌注射用水之后，把目标剂量换算成注射器上的刻度。而既然是每周一针、血药水平在两针之间起起落落，血药水平曲线图会把这条曲线画出来。这些都不是在建议你去用什么——只是把账算清楚而已。

结论

Nisotirostide（LY3457263）是礼来那款作用于 Y2 受体、每周一次的 PYY 类似物，它确实是按搭配用药设计的，也从来没被别的方式试过——论坛叙事里这一半是真的。另一半不成立：没有公开的疗效数据，唯一的肥胖试验只是一项没有结果的小型耐受性研究，在推进的开发路线是 2 型糖尿病，而这一类药物最好的已发表实验换来大约两公斤外加 68% 的胃肠道不良反应。与此同时，胰淀素已经把组合这道题答完了：CagriSema 的 22.7%，以及 eloralintide 单枪匹马的 20.1% 且耐受良好。想看下一代减重药往哪儿走，就看胰淀素。Nisotirostide 是一条有意思的脚注，附带一个 2026 年 12 月的日期——还算不上答案。

参考来源

• ClinicalTrials.gov，NCT06897475 — LY3457263 加在司美格鲁肽或替尔泊肽之上治疗 2 型糖尿病（二期）
• ClinicalTrials.gov，NCT05582096 — LY3457263 与替尔泊肽联用于超重/肥胖（一期）
• ClinicalTrials.gov，NCT05377333 — LY3457263 单用及与 GLP-1 受体激动剂合用于 2 型糖尿病（一期）
• ClinicalTrials.gov，NCT04641312 — 首次人体单次递增剂量研究（一期）
• Wulff 等，Obesity 2025，Long-acting PYY3−36 analogue with semaglutide for obesity: from preclinical assessment through randomized clinical studies
• Østergaard 等，Science Translational Medicine 2025，Variant screening of PYY3–36 leads to potent long-acting PYY analogs with superior Y2 receptor selectivity
• 礼来，Eloralintide：选择性胰淀素激动剂的二期结果
• 诺和诺德 / NEJM，CagriSema 2.4 mg/2.4 mg 在 REDEFINE 1 中平均减重 22.7%
• NEJM 2025，Cagrilintide–Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity and Type 2 Diabetes（REDEFINE 2）
• 罗氏，胰淀素类似物 petrelintide 的二期阳性结果
• 安进，MariTide 二期 52 周结果