Nisotirostida (LY3457263): el fármaco PYY que solo existe en combinación, y lo que dicen de verdad los datos

Esto es divulgación general, no consejo médico ni una invitación a conseguir o tomar nada. La nisotirostida es un fármaco en investigación, no está aprobado en ningún país y no se puede comprar ni recetar legalmente. No damos dosis: sencillamente no hay ninguna publicada, y más abajo explicamos por qué. Las cifras que verás proceden de ensayos distintos, con participantes y duraciones distintas; nada de esto son comparaciones directas.

Desde hace unos meses circula un nombre nuevo por los foros, casi siempre con la misma fórmula: nisotirostida, «lo que se le pone encima a la tirzepatida o a la semaglutida». El código es LY3457263, la empresa es Eli Lilly y, a diferencia de casi todas las novedades del mercado gris, aquí hay una parte del relato que sí es cierta: esta molécula está diseñada como añadido. No existe ni un solo ensayo en el que se haya probado sola frente a placebo en obesidad. La combinación no es la interpretación de los biohackers, es el diseño del estudio.

El problema es que esa misma búsqueda saca a la luz un segundo hallazgo bastante incómodo, y en este artículo pesa tanto como el primero.

Qué es realmente la nisotirostida

La nisotirostida es un péptido sintético que activa el receptor Y2 (también escrito NPY2R); dicho de otro modo, un análogo de acción prolongada de la PYY. Se inyecta bajo la piel una vez por semana.

La PYY es una de las señales de saciedad del propio cuerpo. Las células L del intestino delgado distal y del colon la liberan después de comer, junto con el GLP-1 y desde esas mismas células. Ya en la sangre, la PYY_1-36 liberada se recorta a la forma más corta, la PYY_3-36, y ese recorte cambia el destinatario: mientras la forma larga también se une a los receptores Y1 y Y5, que estimulan el apetito, la PYY_3-36 va casi en exclusiva al Y2, y el Y2 baja el hambre. Por eso la investigación en obesidad solo se interesa por la forma corta.

Dos cosas impidieron que llegara a ser un medicamento: la PYY_3-36 natural tiene una vida media de unos 10 minutos y, a las dosis que sacian de verdad, provoca náuseas. Difícilmente se puede tener una ventana terapéutica más estrecha. Toda la clase moderna de análogos de la PYY —nisotirostida incluida— consiste en intentos de ensancharla: rediseñar el péptido para que dure días en lugar de minutos y hacerlo lo más selectivo posible por el Y2, para no acabar activando de paso a los parientes que abren el apetito.

Conviene tenerlo claro: esto no es una incretina. La nisotirostida no es un GLP-1, ni un GIP, ni un agonista del glucagón. Es una palanca completamente distinta, y precisamente por eso resulta interesante como acompañante. Apilar dos GLP-1 solo golpea dos veces el mismo receptor; poner un agonista Y2 al lado de un GLP-1 abre una segunda vía.

El punto donde casi todos los artículos se detienen

Si uno se molesta en mirar el registro real de ensayos, aparece un patrón llamativamente nítido. Este es el programa clínico público completo del LY3457263:

Cuatro ensayos, y en todos hay un GLP-1 dentro. El único estudio en personas con obesidad —el NCT05582096— probó exclusivamente la combinación con tirzepatida, duró once semanas, incluyó a 38 personas y su variable principal era la tolerabilidad, no el peso. Sus resultados no se han publicado nunca.

Ese es el segundo hallazgo, el incómodo. Aquel ensayo en obesidad terminó en junio de 2023. Después no llegó ninguna fase 2 de pérdida de peso. Lo que arrancó en marzo de 2025 fue un estudio de diabetes. Las bases de datos farmacológicas ya recogen la indicación de obesidad para la nisotirostida como inactiva, con la fase 1 como etapa máxima alcanzada. La vía de desarrollo viva es la diabetes tipo 2.

No conviene leer ahí más de lo que hay: las empresas aparcan programas por muchos motivos, y Lilly sigue mostrando la molécula en su material para inversores sobre la cartera metabólica. Pero la idea de una «inyección para adelgazar» llamada nisotirostida a punto de llegar al mercado no sobrevive al contacto con los registros.

Qué mide realmente el ensayo en marcha

El NCT06897475 es el estudio que está corriendo ahora, y merece leerse con calma porque se cita mal con frecuencia.

Incluye a adultos con diabetes tipo 2, HbA1c entre 7,5 % y 10,5 %, IMC igual o superior a 27, que llevan al menos tres meses estables con semaglutida o tirzepatida y aun así no han alcanzado su objetivo de glucemia. A esas personas se les añade nisotirostida o placebo una vez por semana, en tres niveles de dosis enmascarados. 240 participantes, doble ciego, con centros en Estados Unidos, Canadá, Alemania, Polonia, Puerto Rico y el Reino Unido.

La variable principal es la reducción de la HbA1c a las 24 semanas. El cambio de peso es una variable secundaria. Y no es una sutileza: los ensayos se dimensionan para su variable principal, y los criterios de inclusión la siguen. Aquí se ha seleccionado a gente con el azúcar descontrolado, no a gente que busca perder el máximo peso posible.

En cuanto a las dosis: los brazos se llaman literalmente «Dose 1», «Dose 2» y «Dose 3». Los miligramos no son públicos. Así que si alguien te da una dosis de nisotirostida, no la ha sacado del ensayo, porque allí no está.

Los primeros resultados posibles llegarán tras el cierre principal en diciembre de 2026; el estudio completo termina en enero de 2027.

Qué aporta de verdad un análogo de PYY en una combinación

Sobre la nisotirostida en sí no hay datos de eficacia publicados. Sobre la clase de fármacos sí los hay, y además un experimento documentado con una limpieza poco habitual que plantea justo la pregunta que nos ocupa: ¿qué pasa cuando añades un análogo Y2 semanal encima de una semaglutida ya en marcha?

Novo Nordisk lo hizo con su molécula PYY1875 y lo publicó entero en 2025, de la rata a la fase 2. Es una molécula distinta de la nisotirostida, pero el principio es el mismo: agonista Y2 selectivo, vida media de unos 10 días, una inyección semanal.

En animales el resultado fue espectacular. Las ratas obesas perdieron un 12,5 % del peso con semaglutida sola y un 24,6 % con semaglutida más PYY1875. La ingesta cayó de 389 g a 215 g. La PYY1875 en solitario, por cierto, no hizo absolutamente nada: esos animales incluso engordaron. El efecto solo existía en combinación. Sinergia de manual.

En humanos quedó muy poco de aquello. El diseño de la fase 2 estaba hecho a medida de la pregunta: 32 semanas de semaglutida 2,4 mg en abierto como rodaje —en las que los participantes perdieron un 14,3 % de media, de 102,1 kg a 87,5 kg— y solo después la aleatorización a añadir PYY1875 o placebo, manteniendo la semaglutida.

El resultado tras 16 semanas más:

Dos kilos. Significativo por los pelos, con el extremo inferior del intervalo de confianza rozando el cero.

Y el precio fue alto. Los efectos digestivos afectaron al 68 % del grupo de la combinación, frente al 29 % con semaglutida más placebo. Efectos graves: 15 % frente a 4 %. Abandonos por efectos adversos: 21,3 % frente a 10,7 %. De 47 participantes, solo 30 llegaron a alcanzar la dosis objetivo y, al final del tratamiento, apenas 20 —el 42,6 %— seguían con ella.

El nivel de dosis más alto ni siquiera llegó a completarse: siete de ocho participantes lo dejaron entre las semanas 3 y 12 por molestias digestivas. El veredicto de los autores, con sus palabras: eficacia modesta como añadido a la semaglutida, «pero el tratamiento no fue bien tolerado».

Esto no es una nota al pie, es el dato más informativo que existe sobre esta idea. No significa que la nisotirostida tenga que fracasar —otra molécula, otra selectividad, otro esquema de escalada, y Lilly demostró con la tirzepatida que se toma en serio la tolerabilidad—, pero desplaza la carga de la prueba. Quien sostenga que un análogo de PYY es el gran multiplicador de tu combinación con GLP-1 debería explicar por qué esta vez saldría distinto.

La competencia, y por qué ya juega en otro sitio

Mientras la PYY aprendía esa lección, otra clase de fármacos respondió a la pregunta de qué añadirle a un GLP-1 de forma bastante convincente: la amilina.

CagriSema (cagrilintida + semaglutida, Novo Nordisk) es la prueba terminada. En el ensayo de fase 3 REDEFINE 1, con 3.417 adultos sin diabetes tipo 2, los participantes perdieron un 20,4 % a las 68 semanas, y un 22,7 % entre quienes mantuvieron el tratamiento completo, con un 40,4 % perdiendo al menos una cuarta parte de su peso corporal. Para situarlo, en el mismo ensayo: cagrilintida sola 11,5 %, semaglutida sola 14,9 %, placebo 3 %. En REDEFINE 2, en personas con diabetes tipo 2, fue un 13,7 % frente al 3,4 % del placebo, y el 74 % alcanzó una HbA1c de 6,5 % o menos.

La eloralintida (LY3841136) es la amilina de la propia Lilly, y sus cifras explican hacia dónde va la atención dentro de la casa. De la fase 2 a 48 semanas con 263 adultos sin diabetes, comunicada en noviembre de 2025:

Un veinte por ciento, en monoterapia, sin ninguna incretina al lado. Y lo verdaderamente destacable fue la tolerabilidad: molestias digestivas y cansancio en su mayoría leves o moderados, al nivel del placebo con 1 y 3 mg, y claramente menores cuando la escalada era más lenta. Lilly ha anunciado la fase 3 en monoterapia y está probando en paralelo la combinación con tirzepatida.

Pon las dos imágenes una al lado de la otra. Un agonista Y2 añadido a la semaglutida compra unos dos puntos porcentuales y marea a dos de cada tres personas. Un agonista de amilina compra veinte puntos él solo y se tolera bien. No hay ningún misterio en saber adónde va el dinero.

El resto del panorama, para tenerlo completo:

Esa última fila es el artículo entero resumido en una línea.

La respuesta honesta a la pregunta de partida

¿Se puede pensar en la nisotirostida como una inyección para adelgazar combinada con tirzepatida o semaglutida?

Sobre el papel, sí, y además está pensada así. No es una incretina, es una vía de saciedad aparte, y todos los ensayos la emparejan con un GLP-1 precisamente por eso. La farmacología se sostiene.

Con las pruebas en la mano, no, al menos hoy. No hay ni una cifra de eficacia publicada sobre la molécula. El único ensayo en obesidad fue un estudio de tolerabilidad de once semanas en 38 personas, sin resultados publicados. El desarrollo vivo apunta a la glucemia, no al peso. Y el único experimento humano publicado por completo en esta clase dio unos dos kilos a cambio de una tasa de efectos adversos que echó del estudio a uno de cada cinco participantes.

A eso se suma la parte que nunca cambia: lo que circula ahora mismo como «nisotirostida» es, por definición, material del mercado gris sin aprobar, de identidad y pureza desconocidas. Un número NCT no responde por el vial que alguien te envía, y en este caso ni siquiera responde por una dosis, porque las del ensayo están enmascaradas. El panorama legal completo lo desarrolla nuestro artículo básico ¿Son legales los péptidos?, y si quieres empezar desde cero, qué son los péptidos.

Qué puedes vigilar

Hay una sola fecha que decide si esta historia continúa: el cierre principal del NCT06897475 en diciembre de 2026. Será la primera vez que existan cifras de la molécula en sí: HbA1c como variable principal, peso como secundaria, contra placebo y encima de semaglutida o tirzepatida. Si la curva de peso se mueve de verdad y los abandonos se mantienen razonables, el programa de obesidad aparcado vuelve rápido. Si se queda plana o se repite el patrón digestivo, la pregunta queda zanjada.

Hasta entonces, la nisotirostida es un fármaco para seguir de lejos, no para conseguir.

Qué significa esto para ti hoy

Para lo que la gente sí utiliza, la parte neutral son las cuentas. Si llevas registro de lo que tienes, a qué concentración y cuándo, nuestro rastreador de péptidos está hecho justo para eso. Si el paso delicado es la reconstitución, nuestra calculadora convierte una dosis objetivo en unidades de la jeringa en cuanto conoces la concentración del vial y el agua bacteriostática que añadiste. Y como son inyecciones semanales cuyos niveles suben y bajan entre pinchazos, el trazador de niveles dibuja esa curva. Nada de esto es una recomendación de tomar nada: son las cuentas, hechas con honestidad.

Conclusión

La nisotirostida (LY3457263) es el análogo semanal de PYY sobre el receptor Y2 de Lilly, y es cierto que está construida como compañera de combinación: nunca se ha probado de otra manera. Esa parte del relato de los foros se sostiene. El resto, no: no hay datos de eficacia publicados, el único ensayo en obesidad fue un pequeño estudio de tolerabilidad sin resultados, el desarrollo vivo apunta a la diabetes tipo 2 y el mejor experimento publicado de la clase dio unos dos kilos extra con un 68 % de efectos digestivos. Mientras tanto, la amilina ya ha respondido a la pregunta de la combinación: CagriSema con un 22,7 % y la eloralintida con un 20,1 % ella sola y bien tolerada. Si quieres ver hacia dónde va la próxima generación de fármacos para adelgazar, mira a las amilinas. La nisotirostida es una nota a pie de página interesante con una cita en diciembre de 2026; todavía no es una respuesta.

Fuentes

• ClinicalTrials.gov, NCT06897475 — LY3457263 añadido a semaglutida o tirzepatida en diabetes tipo 2 (fase 2)
• ClinicalTrials.gov, NCT05582096 — LY3457263 en combinación con tirzepatida en sobrepeso/obesidad (fase 1)
• ClinicalTrials.gov, NCT05377333 — LY3457263 solo y con un AR GLP-1 en diabetes tipo 2 (fase 1)
• ClinicalTrials.gov, NCT04641312 — primer estudio en humanos, dosis únicas ascendentes (fase 1)
• Wulff et al., Obesity 2025, Long-acting PYY3−36 analogue with semaglutide for obesity: from preclinical assessment through randomized clinical studies
• Østergaard et al., Science Translational Medicine 2025, Variant screening of PYY3–36 leads to potent long-acting PYY analogs with superior Y2 receptor selectivity
• Eli Lilly, Eloralintida: resultados de fase 2 del agonista selectivo de amilina
• Novo Nordisk / NEJM, CagriSema 2,4 mg/2,4 mg: 22,7 % de reducción media de peso en REDEFINE 1
• NEJM 2025, Cagrilintide–Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity and Type 2 Diabetes (REDEFINE 2)
• Roche, Resultados positivos de fase II del análogo de amilina petrelintida
• Amgen, Resultados de fase 2 de MariTide a 52 semanas